MR, infarto del miocardio e scompenso cardiaco (KoMPiS)

Introduzione. Le malattie cardiovascolari sono responsabili del 30% della mortalità mondiale, pari a circa 15 milioni di decessi all'anno. Il miglioramento delle strategie di trattamento medico negli ultimi decenni ha prodotto un'enorme diminuzione della mortalità in relazione all'infarto miocardico acuto (IMA). Dagli anni '60, la mortalità a breve termine (30 giorni) è diminuita da circa il 30% all'attuale tasso di mortalità del 6,5%. Il successo del trattamento moderno dell'IMA, tuttavia, ha portato a un numero crescente di pazienti sopravvissuti all'IMA, creando così un gruppo crescente di pazienti ad alto rischio che necessitano di ulteriori cure e cure. Lo sviluppo di insufficienza cardiaca e il rischio di ischemia e reinfarto ricorrenti sono le due principali minacce per questa popolazione. Per migliorare ulteriormente il trattamento e gli esiti in questa popolazione ad alto rischio, è necessaria una stratificazione precoce del rischio basata su una conoscenza approfondita dei meccanismi operativi alla base della transizione dall'infarto acuto all'insufficienza cardiaca.

IMA, riperfusione e ostruzione microvascolare. La terapia di riperfusione è stata uno dei maggiori successi nel trattamento dell'IMA e ci sono numerosi studi a sostegno dell'idea di aprire le arterie coronarie occluse, specialmente nel contesto di un IMA. Tuttavia, anche in presenza di un'arteria pervia correlata all'infarto, potrebbe esserci ancora una riperfusione inadeguata a livello tissutale. Questo fenomeno, noto come no-reflow, può precludere una riperfusione ottimale a causa dell'ostruzione microvascolare. Si stima che l'ostruzione microvascolare si verifichi nel 30-40% di tutti i pazienti rivascolarizzati nonostante un'arteria pervia; gli esatti meccanismi fisiopatologici sottostanti sono parzialmente sconosciuti. L'ostruzione microvascolare può essere probabilmente dovuta al sequestro di neutrofili nella microvascolarizzazione che successivamente porta all'occlusione microvascolare da parte di eritrociti, leucociti e detriti cellulari. Non è chiaro se lo stimolo per lo sviluppo dell'ostruzione microvascolare abbia origine esclusivamente durante l'occlusione coronarica o se la riperfusione abbia un ruolo attivo nella progressione del fenomeno.

Ostruzione microvascolare e scompenso cardiaco. La presenza di ostruzione microvascolare dopo IMA predice una prognosi postinfartuale sfavorevole e lo sviluppo di disfunzione ventricolare sinistra e rimodellamento ventricolare sinistro. Il rimodellamento ventricolare sinistro è associato allo sviluppo di insufficienza cardiaca ed è direttamente correlato all'entità dell'ostruzione microvascolare subito dopo AMI1 sperimentale e clinico, nonché 6 mesi dopo l'evento acuto. I meccanismi con cui l'ostruzione microvascolare induce il rimodellamento ventricolare rimangono sconosciuti. Le possibilità includono il potenziamento dell'assottigliamento della parete e dell'espansione dell'infarto subito dopo l'infarto, nonché la potenziale compromissione della guarigione dell'infarto, data l'associazione tra presenza di ostruzione microvascolare e maggiore formazione di cicatrici transmurali 6 mesi dopo l'IMA.

Valutazione dell'ostruzione microvascolare. Fino a poco tempo fa, l'ostruzione microvascolare poteva essere valutata solo con metodi come le microsfere radioattive e altre tecniche istopatologiche, che potevano essere eseguite solo nella fase terminale di uno studio sperimentale, e non clinicamente. Tuttavia, i recenti progressi nel campo dell'imaging cardiaco non invasivo hanno consentito la valutazione seriale di questo fenomeno mediante risonanza magnetica cardiaca (CMR), facilitando così una comprensione molto maggiore del suo significato fisiopatologico e prognostico.

Valutazione del rimodellamento ventricolare sinistro mediante CMR. I cambiamenti patologici associati allo sviluppo dell'insufficienza cardiaca includono cambiamenti nella geometria e nella funzione, nei miociti e nella matrice extracellulare. La valutazione del rimodellamento del ventricolo sinistro include la stima della dimensione e della forma del ventricolo sinistro, della massa del ventricolo sinistro e una valutazione funzionale che include una stima della frazione di eiezione.

Marcatori biochimici di formazione di cicatrici, infiammazione e disfunzione ventricolare sinistra. La prognosi dopo IM è correlata sia all'entità della perdita di cellule miocardiche che alla qualità e quantità della riparazione del miocardio infartuato. Il destino del tessuto fibroso dopo l'infarto miocardico acuto, inclusa la regressione, la persistenza o la progressione della fibrosi, è importante per la comprensione dei meccanismi alla base della natura progressiva del rimodellamento del ventricolo sinistro dopo l'IMA. La valutazione non invasiva della formazione di tessuto fibroso può essere eseguita misurando i marcatori sierici del turnover del collagene.

A seguito di IMA, il collagene fibrillare compare sia nella cicatrice infartuata che lontano dalla sede dell'infarto miocardico, compreso il tessuto vitale dei ventricoli infartuati e non infartuati. Nei ratti, l'mRNA del procollagene per i collageni di tipo I e III è aumentato nel ventricolo destro dal giorno 2 in poi dopo un infarto miocardico transmurale del ventricolo sinistro. L'aumento del turnover del collagene può durare diversi mesi o addirittura anni.

Il propeptide amminoterminale del procollagene di tipo I (PINP) e il propeptide amminoterminale del procollagene di tipo III (PIIINP) vengono liberati durante la biosintesi del collagene e possono essere utilizzati come marcatori di questo processo. PIIINP riflette il turnover del collagene dei tessuti molli ed è elevato dopo IMA, raggiungendo un plateau dopo quattro giorni con il maggiore aumento nei pazienti con infarti estesi e funzione ventricolare sinistra acutamente ridotta. L'aumento del PIIINP sierico misurato nella fase subacuta dell'infarto del miocardio è associato a frazione di eiezione del ventricolo sinistro persistentemente depressa, dilatazione e riempimento diastolico restrittivo. La pervietà dell'arteria correlata all'infarto riduce la risposta PIIINP e la formazione di cicatrici.

Il ruolo del collagene di tipo I dopo l'IMA è meno chiaro. È stato suggerito che ci sia un aumento tardivo della sintesi del collagene di tipo I dopo l'infarto del miocardio, ma questo resta da dimostrare. Tra i pazienti con insufficienza cardiaca di eziologia mista (ischemica e non ischemica), l'aumento dei livelli di CIPT, PINP e PIIINP è associato a un aumentato rischio di morte.

La modulazione della deposizione di collagene e della formazione della cicatrice è compiuta da un'intricata interazione tra neurormoni (ad es. aldosterone, angiotensina I e II, bradichinine, catecolamine e peptidi natriuretici) e il sistema infiammatorio. La relazione tra CMR, marcatori di collagene e neurormoni non è nota in questo contesto.

Obiettivi di studio. Per caratterizzare la progressione della malattia e per chiarire i meccanismi fisiopatologici operativi nei pazienti con evidenza di ostruzione microvascolare su CMR con mezzo di contrasto dopo IMA acuta.

Piano di studio. Questo è uno studio osservazionale a centro singolo, progettato per valutare le differenze tra i pazienti con e senza evidenza CMR di ostruzione microvascolare. Per assicurare un gruppo omogeneo di pazienti, saranno inclusi solo pazienti rivascolarizzati con successo con IMA causato da una singola occlusione prossimale/media LAD, CX o RCA valutata mediante angiografia coronarica. Saranno inclusi solo i pazienti con malattia funzionalmente monovasale e senza pregressa cardiopatia. I pazienti saranno selezionati per lo screening e invitati a partecipare dopo il PCI acuto. Il primo CMR verrà eseguito a 48±12 ore dopo il PCI primario. Un CMR di follow-up verrà eseguito una settimana, due mesi e un anno dopo l'indice PCI. Ad ogni esame CMR (compresa la fase di screening), verranno raccolti campioni di sangue, verrà eseguito un esame clinico e un'ecocardiografia. La popolazione in studio sarà gestita durante e dopo l'IMA secondo le attuali linee guida ottimali e tutti i pazienti saranno presi in considerazione per la stessa terapia medica, inclusi ACE inibitori e beta-bloccanti. Lo studio valuterà la presenza di ostruzione microvascolare al basale rispetto ai cambiamenti nel tempo nei dati CMR e nei marcatori biochimici del turnover del collagene, dell'attività neuroormonale e dell'infiammazione.

Stima della dimensione del campione. Per rilevare una differenza di massa LV di 10 g con una potenza dell'80% e p = 0,05, è necessario includere 14 pazienti. Per mostrare una differenza nella frazione di eiezione del 5% con una potenza del 90% e p = 0,05, è sufficiente includere 5 pazienti. In uno studio di Wu e colleghi, la CMR con miglioramento tardivo ha dimostrato una differenza significativa nell'esito clinico dopo infarto miocardico quando 38 pazienti (con o senza insufficienza cardiaca congestizia) sono stati divisi in tre gruppi in base alla dimensione dell'infarto. Per tenere conto dell'abbandono e della variazione biologica, includeremo un minimo di 20 pazienti con ostruzione microvascolare. Si stima che l'ostruzione microvascolare persista in circa il 30-40% di tutti i pazienti sottoposti a rivascolarizzazione. Il gruppo di pazienti senza ostruzione microvascolare sarà quindi di 40 pazienti, generando una popolazione totale di studio di 60 pazienti.