MR, hjerteinfarkt og hjertesvikt (KoMPiS)

Introduksjon. Hjerte- og karsykdommer er ansvarlig for 30 % av verdensomspennende dødelighet, og utgjør omtrent 15 millioner dødsfall per år. Forbedring av medisinske behandlingsstrategier de siste tiårene har gitt en enorm nedgang i dødelighet i forbindelse med akutt hjerteinfarkt (AMI). Siden 1960-tallet har korttidsdødeligheten (30 dager) gått ned fra ca. 30 % til dagens dødelighet på 6,5 %. Suksessen med moderne behandling av AMI har imidlertid ført til at et økende antall pasienter overlever AMI, og dermed skaper en voksende gruppe høyrisikopasienter som trenger ytterligere behandling og pleie. Utvikling av hjertesvikt og risiko for tilbakevendende iskemi og reinfarkt er de to hovedtruslene mot denne populasjonen. For ytterligere å forbedre behandlingen og resultatene i denne høyrisikopopulasjonen, er tidlig risikostratifisering basert på en grundig forståelse av driftsmekanismene bak overgangen fra akutt infarkt til hjertesvikt nødvendig.

AMI, reperfusjon og mikrovaskulær obstruksjon. Reperfusjonsterapi har vært en av de største suksessene i behandlingen av AMI, og det er mange studier som støtter ideen om å åpne okkluderte koronararterier, spesielt i sammenheng med en AMI. Men selv i nærvær av en åpen infarktrelatert arterie, kan det fortsatt være utilstrekkelig reperfusjon på vevsnivå. Dette fenomenet, kjent som no-reflow, kan utelukke optimal reperfusjon på grunn av mikrovaskulær obstruksjon. Det er anslått at mikrovaskulær obstruksjon forekommer hos 30-40 % av alle revaskulariserte pasienter til tross for en åpen arterie; de eksakte underliggende patofysiologiske mekanismene er delvis ukjente. Mikrovaskulær obstruksjon kan muligens skyldes sekvestrering av nøytrofiler i mikrovaskulaturen som deretter fører til mikrovaskulær okklusjon av erytrocytter, leukocytter og cellulære debris. Det er fortsatt uklart om stimulansen for utvikling av mikrovaskulær obstruksjon utelukkende oppstår under koronar okklusjon eller om reperfusjon spiller en aktiv rolle i progresjonen av fenomenet.

Mikrovaskulær obstruksjon og hjertesvikt. Tilstedeværelsen av mikrovaskulær obstruksjon etter AMI, forutsier ugunstig postinfarktprognose og utvikling av venstre ventrikkel dysfunksjon og venstre ventrikkel remodellering. Remodellering av venstre ventrikkel er assosiert med utvikling av hjertesvikt og er direkte relatert til omfanget av mikrovaskulær obstruksjon tidlig etter eksperimentell og klinisk AMI1, samt 6 måneder etter den akutte hendelsen. Mekanismene som mikrovaskulær obstruksjon induserer ventrikulær ombygging på er fortsatt ukjente. Mulighetene inkluderer potensering av veggfortynning og infarktutvidelse tidlig etter infarkt, samt potensiell svekkelse av infarkttilheling, gitt sammenhengen mellom tilstedeværelse av mikrovaskulær obstruksjon og større transmural arrdannelse 6 måneder etter AMI.

Vurdering av mikrovaskulær obstruksjon. Inntil nylig kunne mikrovaskulær obstruksjon bare vurderes med metoder som radioaktive mikrosfærer og andre histopatologiske teknikker, som kun kunne utføres i den terminale fasen av en eksperimentell studie, og ikke klinisk. Nylige fremskritt innen ikke-invasiv hjerteavbildning har imidlertid muliggjort serievurdering av dette fenomenet ved hjelp av hjertemagnetisk resonansavbildning (CMR), og derved muliggjort en mye større forståelse av dets patofysiologiske og prognostiske betydning.

Vurdering av venstre ventrikkelremodellering ved CMR. De patologiske endringene forbundet med utviklingen av hjertesvikt inkluderer endringer i geometri og funksjon, myocytter og ekstracellulær matrise. Vurdering av venstre ventrikkelremodellering inkluderer estimering av venstre ventrikkelstørrelse og form, venstre ventrikkelmasse og en funksjonell vurdering inkludert estimering av ejeksjonsfraksjon.

Biokjemiske markører for arrdannelse, betennelse og LV-dysfunksjon. Prognose etter MI er relatert både til omfanget av myokardcelletap og kvaliteten og mengden av reparasjon av infarkt myokard. Skjebnen til fibrøst vev etter akutt hjerteinfarkt, inkludert regresjon, persistens eller progresjon av fibrose, er viktig for forståelsen av de underliggende mekanismene bak den progressive naturen til LV-remodellering etter AMI. Ikke-invasiv vurdering av dannelse av fibrøst vev kan oppnås ved å måle serummarkører for kollagenomsetning.

Etter AMI vises fibrillært kollagen både i infarktarret og fjernt fra stedet for hjerteinfarkt, inkludert levedyktig vev i infarkt og ikke-infarkt ventriklene. Hos rotter økes prokollagen mRNA for kollagen type I og III i høyre ventrikkel fra dag 2 og utover etter en transmural venstre ventrikkel MI. Den økte kollagenomsetningen kan vare i flere måneder eller til og med år.

Aminoterminalt propeptid av type I prokollagen (PINP) og aminoterminalt propeptid av type III prokollagen (PIIINP) frigjøres under kollagenbiosyntesen, og de kan brukes som markører for denne prosessen. PIIINP reflekterer omsetningen av bløtvevskollagen og er forhøyet etter AMI, og når et platå etter fire dager med størst økning i pasienter med store infarkter og akutt redusert LV-funksjon. Økt serum PIIINP målt i den subakutte fasen av hjerteinfarkt er assosiert med vedvarende deprimert LV ejeksjonsfraksjon, dilatasjon og restriktiv diastolisk fylling. Åpenhet av den infarktrelaterte arterien reduserer PIIINP-responsen og arrdannelsen.

Rollen til type I kollagen etter AMI er mindre klar. Det har blitt antydet at det er en sen økning i syntesen av type I kollagen etter hjerteinfarkt, men dette gjenstår å vise. Blant pasienter med hjertesvikt av blandet etiologi (iskemisk og ikke-iskemisk), er økte nivåer av CIPT, PINP og PIIINP assosiert med økt risiko for død.

Moduleringen av kollagenavsetning og arrdannelse oppnås ved et intrikat samspill mellom nevrohormoner (f. aldosteron, angiotensin I og II, bradykininer, katekolaminer og natriuretiske peptider) og det inflammatoriske systemet. Forholdet mellom CMR, kollagenmarkører og nevrohormoner er ikke kjent i denne innstillingen.

Studiemål. Å karakterisere sykdomsprogresjon og å belyse de operative patofysiologiske mekanismene hos pasienter med tegn på mikrovaskulær obstruksjon på kontrastforsterket CMR etter akutt AMI.

Studieplan. Dette er en enkeltsenterobservasjonsstudie, designet for å vurdere forskjeller mellom pasienter med og uten CMR-bevis på mikrovaskulær obstruksjon. For å sikre en homogen gruppe pasienter, vil kun revaskulariserte pasienter med AMI forårsaket av en enkelt proksimal/midt LAD, CX eller RCA okklusjon, vurdert ved koronar angiografi, inkluderes. Kun pasienter med funksjonell enkeltkarsykdom og uten tidligere hjertesykdom vil inkluderes. Pasienter vil bli valgt ut for screening og bedt om å delta etter den akutte PCI. Den første CMR vil bli utført 48±12 timer etter den primære PCI. En oppfølging CMR vil bli utført en uke, to måneder og ett år etter indeksen PCI. Ved hver CMR-undersøkelse (inkludert screeningsfasen) vil det bli tatt blodprøver, og det vil bli utført klinisk undersøkelse og ekkokardiografi. Studiepopulasjonen vil bli administrert under og etter deres AMI i henhold til gjeldende optimale retningslinjer, og alle pasienter vil bli vurdert for samme medisinske behandling, inkludert ACE-hemmere og betablokkere. Studien vil evaluere tilstedeværelsen av mikrovaskulær obstruksjon ved baseline vs. endringer over tid i CMR-data og biokjemiske markører for kollagenomsetning, nevrohormonell aktivitet og betennelse.

Beregning av prøvestørrelse. For å oppdage en forskjell i LV-masse på 10g med en styrke på 80 % og en p = 0,05, er det nødvendig å inkludere 14 pasienter. For å vise en forskjell i ejeksjonsfraksjon på 5 % med en potens på 90 % og p = 0,05, er det tilstrekkelig å inkludere 5 pasienter. I en studie av Wu og medarbeidere viste sen forsterkning CMR en signifikant forskjell i klinisk utfall etter hjerteinfarkt når 38 pasienter (med eller uten kongestiv hjertesvikt) ble delt inn i tre grupper i henhold til størrelsen på infarkt. For å ta høyde for frafall og biologisk variasjon vil vi inkludere minimum 20 pasienter med mikrovaskulær obstruksjon. Det er anslått at mikrovaskulær obstruksjon vedvarer hos rundt 30-40 % av alle pasienter som gjennomgår revaskularisering. Gruppen av pasienter uten mikrovaskulær obstruksjon vil følgelig være 40 pasienter, og generere en total studiepopulasjon på 60 pasienter.