MR, myocardinfarct en hartfalen (KoMPiS)

Invoering. Hart- en vaatziekten zijn verantwoordelijk voor 30% van de wereldwijde mortaliteit, goed voor ongeveer 15 miljoen sterfgevallen per jaar. Verbetering van de medische behandelingsstrategieën gedurende de laatste decennia heeft geleid tot een enorme daling van de mortaliteit in verband met een acuut myocardinfarct (AMI). Sinds de jaren '60 is de sterfte op korte termijn (30 dagen) gedaald van ongeveer 30 % tot het huidige sterftecijfer van 6,5 %. Het succes van de moderne behandeling van AMI heeft er echter toe geleid dat een toenemend aantal patiënten een AMI heeft overleefd, waardoor een groeiende groep patiënten met een hoog risico is ontstaan ​​die verdere behandeling en zorg nodig hebben. De ontwikkeling van hartfalen en het risico op terugkerende ischemie en herinfarct zijn de twee belangrijkste bedreigingen voor deze populatie. Om de behandeling en resultaten in deze hoogrisicopopulatie verder te verbeteren, is vroege risicostratificatie op basis van een grondig begrip van de werkingsmechanismen achter de overgang van acuut infarct naar hartfalen noodzakelijk.

AMI, reperfusie en microvasculaire obstructie. Reperfusietherapie is een van de grootste successen bij de behandeling van AMI, en er zijn tal van onderzoeken die het idee van het openen van afgesloten kransslagaders ondersteunen, vooral in de context van een AMI. Maar zelfs in de aanwezigheid van een open infarctgerelateerde slagader kan er nog steeds onvoldoende reperfusie op weefselniveau zijn. Dit fenomeen, bekend als no-reflow, kan optimale reperfusie uitsluiten vanwege microvasculaire obstructie. Geschat wordt dat microvasculaire obstructie optreedt bij 30-40% van alle gerevasculariseerde patiënten ondanks een open slagader; de exacte onderliggende pathofysiologische mechanismen zijn gedeeltelijk onbekend. Microvasculaire obstructie kan mogelijk het gevolg zijn van vastlegging van neutrofielen in de microvasculatuur die vervolgens leiden tot microvasculaire occlusie door erytrocyten, leukocyten en celresten. Het blijft onduidelijk of de stimulus voor de ontwikkeling van microvasculaire obstructie uitsluitend ontstaat tijdens coronaire occlusie of dat reperfusie een actieve rol speelt bij de progressie van het fenomeen.

Microvasculaire obstructie en hartfalen. De aanwezigheid van microvasculaire obstructie na een AMI voorspelt een ongunstige prognose na een infarct en de ontwikkeling van linkerventrikeldisfunctie en linkerventrikelremodellering. Linkerventrikelremodellering wordt geassocieerd met de ontwikkeling van hartfalen en is direct gerelateerd aan de omvang van microvasculaire obstructie vroeg na experimentele en klinische AMI1, evenals 6 maanden na de acute gebeurtenis. De mechanismen waardoor microvasculaire obstructie ventriculaire remodellering induceert, blijven onbekend. Mogelijkheden zijn onder meer de versterking van wandverdunning en uitbreiding van het infarct vroeg na het infarct, evenals mogelijke verslechtering van de genezing van het infarct, gezien het verband tussen de aanwezigheid van microvasculaire obstructie en grotere transmurale littekenvorming 6 maanden na AMI.

Beoordeling van microvasculaire obstructie. Tot voor kort kon microvasculaire obstructie alleen worden beoordeeld met behulp van methoden zoals radioactieve microbolletjes en andere histopathologische technieken, die alleen konden worden uitgevoerd in de laatste fase van een experimenteel onderzoek, en niet klinisch. Recente ontwikkelingen op het gebied van niet-invasieve cardiale beeldvorming hebben echter de seriële beoordeling van dit fenomeen door cardiale magnetische resonantiebeeldvorming (CMR) mogelijk gemaakt, waardoor een veel beter begrip van de pathofysiologische en prognostische betekenis ervan mogelijk is geworden.

Beoordeling van linkerventrikelremodellering door CMR. De pathologische veranderingen die gepaard gaan met de ontwikkeling van hartfalen omvatten veranderingen in geometrie en functie, myocyten en extracellulaire matrix. Beoordeling van remodellering van het linkerventrikel omvat een schatting van de grootte en vorm van het linkerventrikel, de massa van het linkerventrikel en een functionele beoordeling, inclusief een schatting van de ejectiefractie.

Biochemische markers van littekenvorming, ontsteking en LV-disfunctie. Prognose na MI is gerelateerd aan zowel de mate van myocardcelverlies als de kwaliteit en kwantiteit van herstel van het infarct van het myocardium. Het lot van fibreus weefsel na een acuut myocardinfarct, inclusief regressie, persistentie of progressie van fibrose, is belangrijk voor het begrijpen van de onderliggende mechanismen achter de progressieve aard van LV-remodellering na een AMI. Niet-invasieve beoordeling van fibreuze weefselvorming kan worden bereikt door serummarkers van collageenomzetting te meten.

Na AMI verschijnt fibrillair collageen zowel in het infarctlitteken als op afstand van de plaats van het myocardinfarct, inclusief levensvatbaar weefsel van de geïnfarceerde en niet-geïnfarceerde ventrikels. Bij ratten is het mRNA van procollageen voor collagenen type I en III verhoogd in de rechterventrikel vanaf dag 2 na een transmuraal MI van de linkerventrikel. De verhoogde collageenomzet kan enkele maanden of zelfs jaren aanhouden.

Aminoterminaal propeptide van type I procollageen (PINP) en aminoterminaal propeptide van type III procollageen (PIIINP) worden vrijgemaakt tijdens collageenbiosynthese en ze kunnen worden gebruikt als markers van dit proces. PIIINP weerspiegelt de omzetting van collageen in zacht weefsel en is verhoogd na AMI en bereikt na vier dagen een plateau met de grootste toename bij patiënten met grote infarcten en acuut verminderde LV-functie. Verhoogde serum-PIIINP gemeten in de subacute fase van een myocardinfarct wordt in verband gebracht met aanhoudend verlaagde LV-ejectiefractie, dilatatie en restrictieve diastolische vulling. Doorgankelijkheid van de infarctgerelateerde slagader vermindert de PIIINP-respons en littekenvorming.

De rol van type I collageen na AMI is minder duidelijk. Er is gesuggereerd dat er een late toename is in de synthese van type I collageen na een hartinfarct, maar dit moet nog worden aangetoond. Bij patiënten met hartfalen van gemengde etiologie (ischemisch en niet-ischemisch) worden verhoogde niveaus van CIPT, PINP en PIIINP in verband gebracht met een verhoogd risico op overlijden.

De modulatie van collageenafzetting en littekenvorming wordt bewerkstelligd door een ingewikkeld samenspel tussen neurohormonen (bijv. aldosteron, angiotensine I en II, bradykinines, catecholamines en natriuretische peptiden) en het ontstekingssysteem. De relatie tussen CMR, collageenmarkers en neurohormonen is in deze setting niet bekend.

Studiedoelen. Om ziekteprogressie te karakteriseren en om de operatieve pathofysiologische mechanismen op te helderen bij patiënten met bewijs van microvasculaire obstructie op contrastversterkte CMR na acute AMI.

Studie plan. Dit is een observatieonderzoek in één centrum, ontworpen om verschillen te beoordelen tussen patiënten met en zonder CMR-bewijs van microvasculaire obstructie. Om een ​​homogene groep patiënten te verzekeren, zullen alleen succesvol gerevasculariseerde patiënten met AMI veroorzaakt door een enkele proximale/mid LAD-, CX- of RCA-occlusie, zoals beoordeeld door coronaire angiografie, worden opgenomen. Alleen patiënten met een functionele enkelvatsziekte en zonder eerdere hartziekte zullen worden opgenomen. Patiënten worden geselecteerd voor screening en gevraagd om deel te nemen na de acute PCI. De eerste CMR wordt 48 ± 12 uur na de primaire PCI uitgevoerd. Een follow-up CMR zal een week, twee maanden en een jaar na de index PCI worden uitgevoerd. Bij elk CMR-onderzoek (inclusief de screeningsfase) wordt bloed afgenomen, klinisch onderzoek en een echocardiografie uitgevoerd. De onderzoekspopulatie zal tijdens en na hun AMI worden beheerd volgens de huidige optimale richtlijnen, en alle patiënten zullen in aanmerking komen voor dezelfde medische therapie, inclusief ACE-remmers en bètablokkers. De studie zal de aanwezigheid van microvasculaire obstructie bij baseline evalueren versus veranderingen in de tijd in CMR-gegevens en biochemische markers van collageenomzetting, neurohormonale activiteit en ontsteking.

Schatting van de steekproefomvang. Om een ​​verschil in LV-massa van 10 g met een power van 80% en een p = 0,05 te detecteren, moeten 14 patiënten worden geïncludeerd. Om een ​​verschil in ejectiefractie van 5% met een power van 90% en p = 0,05 te laten zien, is het voldoende om 5 patiënten te includeren. In een onderzoek door Wu en collega's toonde late-enhancement-CMR een significant verschil in klinische uitkomst na een myocardinfarct toen 38 patiënten (met of zonder congestief hartfalen) werden verdeeld in drie groepen op basis van de grootte van het infarct. Om rekening te houden met uitval en biologische variatie nemen we minimaal 20 patiënten met microvasculaire obstructie op. Geschat wordt dat microvasculaire obstructie aanhoudt bij ongeveer 30-40% van alle patiënten die revascularisatie ondergaan. De groep patiënten zonder microvasculaire obstructie zal dus 40 patiënten zijn, waardoor een totale onderzoekspopulatie van 60 patiënten ontstaat.