MR, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz (KoMPiS)

Einführung. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind für 30 % der weltweiten Sterblichkeit verantwortlich und verursachen etwa 15 Millionen Todesfälle pro Jahr. Die Verbesserung medizinischer Behandlungsstrategien hat in den letzten Jahrzehnten zu einem enormen Rückgang der Mortalität im Zusammenhang mit akutem Myokardinfarkt (AMI) geführt. Seit den 1960er Jahren ist die kurzfristige Sterblichkeit (30 Tage) von etwa 30 % auf die aktuelle Sterblichkeitsrate von 6,5 % gesunken. Der Erfolg der modernen Behandlung von AMI hat jedoch dazu geführt, dass immer mehr Patienten AMI überleben, wodurch eine wachsende Gruppe von Hochrisikopatienten entsteht, die weitere Behandlung und Pflege benötigen. Die Entwicklung einer Herzinsuffizienz und das Risiko einer wiederkehrenden Ischämie und eines Reinfarkts sind die beiden Hauptbedrohungen für diese Bevölkerungsgruppe. Um die Behandlung und die Ergebnisse in dieser Hochrisikopopulation weiter zu verbessern, ist eine frühzeitige Risikostratifizierung auf der Grundlage eines gründlichen Verständnisses der Wirkmechanismen hinter dem Übergang vom akuten Infarkt zur Herzinsuffizienz erforderlich.

AMI, Reperfusion und mikrovaskuläre Obstruktion. Die Reperfusionstherapie war einer der größten Erfolge bei der Behandlung von Herzinfarkten, und es gibt zahlreiche Studien, die die Idee der Öffnung verschlossener Koronararterien, insbesondere im Zusammenhang mit einem Herzinfarkt, unterstützen. Allerdings kann es auch bei Vorhandensein einer offenen Infarktarterie immer noch zu einer unzureichenden Reperfusion auf Gewebeebene kommen. Dieses als No-Reflow bekannte Phänomen kann aufgrund einer mikrovaskulären Obstruktion eine optimale Reperfusion verhindern. Es wird geschätzt, dass trotz einer offenen Arterie bei 30–40 % aller revaskularisierten Patienten eine mikrovaskuläre Obstruktion auftritt; Die genauen zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind teilweise unbekannt. Eine mikrovaskuläre Obstruktion kann möglicherweise auf die Sequestrierung von Neutrophilen im Mikrogefäßsystem zurückzuführen sein, die anschließend zu einem mikrovaskulären Verschluss durch Erythrozyten, Leukozyten und Zelltrümmer führt. Es bleibt unklar, ob der Stimulus für die Entwicklung einer mikrovaskulären Obstruktion ausschließlich durch einen Koronarverschluss entsteht oder ob die Reperfusion eine aktive Rolle bei der Progression des Phänomens spielt.

Mikrovaskuläre Obstruktion und Herzinsuffizienz. Das Vorliegen einer mikrovaskulären Obstruktion nach einem Myokardinfarkt weist auf eine ungünstige Prognose nach einem Infarkt und auf die Entwicklung einer linksventrikulären Dysfunktion und eines linksventrikulären Umbaus hin. Der Umbau des linken Ventrikels ist mit der Entwicklung einer Herzinsuffizienz verbunden und steht in direktem Zusammenhang mit dem Ausmaß der mikrovaskulären Obstruktion früh nach dem experimentellen und klinischen AMI1 sowie 6 Monate nach dem akuten Ereignis. Die Mechanismen, durch die eine mikrovaskuläre Obstruktion den ventrikulären Umbau induziert, sind weiterhin unbekannt. Zu den Möglichkeiten gehören die Verstärkung der Wandverdünnung und der Infarktausdehnung früh nach dem Infarkt sowie eine mögliche Beeinträchtigung der Infarktheilung aufgrund des Zusammenhangs zwischen dem Vorhandensein einer mikrovaskulären Obstruktion und einer stärkeren transmuralen Narbenbildung 6 Monate nach dem Herzinfarkt.

Beurteilung der mikrovaskulären Obstruktion. Bis vor kurzem konnte die mikrovaskuläre Obstruktion nur mit Methoden wie radioaktiven Mikrosphären und anderen histopathologischen Techniken beurteilt werden, die nur in der Endphase einer experimentellen Studie und nicht klinisch durchgeführt werden konnten. Jüngste Fortschritte auf dem Gebiet der nicht-invasiven Herzbildgebung haben jedoch die serielle Beurteilung dieses Phänomens durch kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) ermöglicht und damit ein viel besseres Verständnis seiner pathophysiologischen und prognostischen Bedeutung ermöglicht.

Beurteilung des linksventrikulären Umbaus mittels CMR. Zu den pathologischen Veränderungen, die mit der Entwicklung einer Herzinsuffizienz einhergehen, gehören Veränderungen der Geometrie und Funktion, der Myozyten und der extrazellulären Matrix. Die Beurteilung des linksventrikulären Umbaus umfasst die Schätzung der Größe und Form des linken Ventrikels, der linksventrikulären Masse und eine funktionelle Beurteilung einschließlich einer Schätzung der Ejektionsfraktion.

Biochemische Marker für Narbenbildung, Entzündung und LV-Dysfunktion. Die Prognose nach einem Myokardinfarkt hängt sowohl vom Ausmaß des Myokardzellverlusts als auch von der Qualität und Quantität der Reparatur des infarktierten Myokards ab. Das Schicksal des fibrösen Gewebes nach einem akuten Myokardinfarkt, einschließlich der Regression, Persistenz oder Progression der Fibrose, ist wichtig für das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen hinter der fortschreitenden Natur des LV-Umbaus nach einem Herzinfarkt. Eine nicht-invasive Beurteilung der Fasergewebebildung kann durch die Messung von Serummarkern des Kollagenumsatzes erfolgen.

Nach einem Myokardinfarkt erscheint fibrilläres Kollagen sowohl in der Infarktnarbe als auch entfernt vom Ort des Myokardinfarkts, einschließlich lebensfähigem Gewebe der infarktierten und nichtinfarktierten Ventrikel. Bei Ratten ist die Prokollagen-mRNA für die Kollagene Typ I und III im rechten Ventrikel ab Tag 2 nach einem transmuralen linksventrikulären Myokardinfarkt erhöht. Der erhöhte Kollagenumsatz kann mehrere Monate oder sogar Jahre anhalten.

Aminoterminale Propeptide von Prokollagen Typ I (PINP) und Aminoterminale Propeptide von Prokollagen Typ III (PIIINP) werden während der Kollagenbiosynthese freigesetzt und können als Marker dieses Prozesses verwendet werden. PIIINP spiegelt den Umsatz von Weichteilkollagen wider und ist nach einem Myokardinfarkt erhöht. Nach vier Tagen erreicht es ein Plateau, wobei der größte Anstieg bei Patienten mit großen Infarkten und akut eingeschränkter LV-Funktion zu verzeichnen ist. Ein in der subakuten Phase des Myokardinfarkts gemessener erhöhter Serum-PIIINP ist mit einer anhaltend verminderten LV-Ejektionsfraktion, Dilatation und restriktiver diastolischer Füllung verbunden. Die Durchgängigkeit der infarktbezogenen Arterie verringert die PIIINP-Reaktion und die Narbenbildung.

Die Rolle von Kollagen Typ I nach einem Myokardinfarkt ist weniger klar. Es wurde vermutet, dass es nach einem Myokardinfarkt zu einem späten Anstieg der Synthese von Typ-I-Kollagen kommt, dies muss jedoch noch nachgewiesen werden. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz gemischter Ätiologie (ischämisch und nicht-ischämisch) sind erhöhte Werte von CIPT, PINP und PIIINP mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden.

Die Modulation der Kollagenablagerung und Narbenbildung wird durch ein komplexes Zusammenspiel zwischen Neurohormonen (z. B. Aldosteron, Angiotensin I und II, Bradykinine, Katecholamine und natriuretische Peptide) und das Entzündungssystem. Der Zusammenhang zwischen CMR, Kollagenmarkern und Neurohormonen ist in diesem Zusammenhang nicht bekannt.

Studienziele. Charakterisierung des Krankheitsverlaufs und Aufklärung der operativen pathophysiologischen Mechanismen bei Patienten mit Anzeichen einer mikrovaskulären Obstruktion im kontrastmittelverstärkten CMR nach akutem AMI.

Studienplan. Hierbei handelt es sich um eine Beobachtungsstudie an einem einzigen Zentrum, die darauf abzielt, Unterschiede zwischen Patienten mit und ohne CMR-Nachweis einer mikrovaskulären Obstruktion zu bewerten. Um eine homogene Patientengruppe zu gewährleisten, werden nur erfolgreich revaskularisierte Patienten mit AMI eingeschlossen, die durch einen einzelnen proximalen/mittleren LAD-, CX- oder RCA-Verschluss verursacht wurden, wie durch Koronarangiographie beurteilt. Es werden nur Patienten mit funktioneller Einzelgefäßerkrankung und ohne frühere Herzerkrankung eingeschlossen. Die Patienten werden für das Screening ausgewählt und nach der akuten PCI zur Teilnahme aufgefordert. Die erste CMR wird 48 ± 12 Stunden nach der primären PCI durchgeführt. Eine Folge-CMR wird eine Woche, zwei Monate und ein Jahr nach der Index-PCI durchgeführt. Bei jeder CMR-Untersuchung (einschließlich der Screening-Phase) werden Blutproben entnommen und eine klinische Untersuchung sowie eine Echokardiographie durchgeführt. Die Studienpopulation wird während und nach ihrem AMI gemäß den aktuellen optimalen Richtlinien behandelt und alle Patienten werden für die gleiche medizinische Therapie, einschließlich ACE-Hemmer und Betablocker, in Betracht gezogen. In der Studie wird das Vorhandensein einer mikrovaskulären Obstruktion zu Studienbeginn im Vergleich zu zeitlichen Veränderungen der CMR-Daten und biochemischen Marker des Kollagenumsatzes, der neurohormonellen Aktivität und der Entzündung bewertet.

Schätzung der Stichprobengröße. Um einen Unterschied in der LV-Masse von 10 g mit einer Stärke von 80 % und einem p = 0,05 festzustellen, müssen 14 Patienten eingeschlossen werden. Um einen Unterschied in der Ejektionsfraktion von 5 % bei einer Trennschärfe von 90 % und p = 0,05 zu zeigen, reicht es aus, 5 Patienten einzubeziehen. In einer Studie von Wu und Mitarbeitern zeigte die Late-Enhancement-CMR einen signifikanten Unterschied im klinischen Ergebnis nach einem Myokardinfarkt, als 38 Patienten (mit oder ohne Herzinsuffizienz) entsprechend der Größe des Infarkts in drei Gruppen eingeteilt wurden. Um Studienabbrecher und biologische Variationen zu berücksichtigen, werden wir mindestens 20 Patienten mit mikrovaskulärer Obstruktion einbeziehen. Es wird geschätzt, dass bei etwa 30–40 % aller Patienten, die sich einer Revaskularisierung unterziehen, eine mikrovaskuläre Obstruktion bestehen bleibt. Die Gruppe der Patienten ohne mikrovaskuläre Obstruktion wird somit 40 Patienten umfassen, was eine Gesamtstudienpopulation von 60 Patienten ergibt.