Mekanism av fettsyra-inducerad försämring av glukossimulerad insulinsekretion - Effekt av bufenyl

Varje ämne kommer att genomgå 4 studier med 4 veckors mellanrum. Varje studie kommer att bestå av en 2 veckors behandlingsperiod med antingen Buphenyl eller placebo, följt av 48 timmars sjukhusvistelse för att testa insulinkänslighet och insulinutsöndring. De fyra studierna är följande: 1. 2-veckors placebotabletter följt av på sjukhus 48 timmars infusion av normal koksaltlösning före testning av insulinutsöndring och insulinkänslighet (KONTROLLstudie), 2. 2-veckors placebobehandling följt av 48 timmar infusion av intralipid och heparin för att öka plasmafria fettsyror 2 gånger före testning av insulinsekretion och insulinkänslighet (PLACEBO-INTRALIPID+HEPARIN-studie), 3. 2-veckors bufenylbehandling följt av 48-timmars infusion av intralipid och heparin till öka plasmafria fettsyror 2 gånger före testning av insulinutsöndring och insulinkänslighet (BUPOHENYL+INTRALIPID+HEPARIN-studie), 4. 2-veckors bufenylbehandling följt av 48-timmars infusion av normal koksaltlösning innan testning av insulinutsöndring och insulin känslighet (BUPHENYL+SALINE-studie).

Under två veckor före varje sjukhusinläggning och under varje sjukhusinläggning kommer försökspersonerna att inta 5 tabletter 3 gånger per dag i samband med måltid (totalt 15 tabletter per dag). För två av de fyra studierna kommer tabletten att innehålla Buphenyl (totalt 15 tabletter per dag, varje tablett Buphenyl innehåller 500 mg, totalt 7,5 gram per dag), medan tabletten för de andra två studierna kommer att vara en placebo, utan att innehålla någon aktiv ingrediens . Studien kommer att genomföras som en enda blind studie, där försökspersonen inte vet om de får placebo eller bifenyl. Av säkerhetsskäl och eftersom det inte kommer att påverka resultaten av denna studie kommer den inte att genomföras som en dubbelblind studie. Vid vart och ett av fyra tillfällen, med 4 veckors mellanrum, efter att ha tagit tabletterna i 2 veckor, kommer patienten att fasta över natten i 12 timmar före inläggningen på Toronto General Hospitals metaboliska forskningsavdelning i 48 timmar för att genomgå test enligt följande.

På morgonen de läggs in kommer en intravenös (iv) linje att läggas i en ytlig ven (under huden) på varje underarm (2 iv, en iv i varje arm). Dessa intravenösa linjer kommer att användas för blodprovtagning med jämna mellanrum under hela studien och för att infundera lösningar. Blodprover kommer att tas smärtfritt genom IV med tidsintervall under de första två dagarna. Den totala mängden blod som ska tas för var och en av de tre studieperioderna kommer att vara mindre än 250 ml per besök, dvs mindre än den mängd som ges vid donation av blod (en total mängd på 1 000 ml över hela studien, vilket vanligtvis tar cirka 4 månader att slutföra). Under två av de fyra sjukhusinläggningarna kommer de att få en 48-timmars infusion av intralipid (40 ml/timme av en 20% fettlösning) och Heparin (250E/timme)) för att öka plasma FFAs ungefär 2 gånger som vi har tidigare beskrivs (8;54) medan de vid de två andra tillfällena kommer att få en infusion av saltlösning (saltvatten) under 48 timmar på sjukhus. Heparin stimulerar ett viktigt enzym som är involverat i nedbrytningen av fettpartiklar (lipoproteinlipas) och används för detta ändamål i denna studie. Intralipid är en fettemulsion som tillhandahåller de syntetiska triglyceriderna som substrat för LPL för att höja plasma FFA. Försökspersonerna kommer att tillåtas äta och dricka och kommer att få regelbundna måltider med låg fetthalt under studiens 48 timmar.