Mekanisme af fedtsyre-induceret svækkelse af glukosesimuleret insulinsekretion - virkning af buphenyl

Hvert emne vil gennemgå 4 undersøgelser med 4 ugers mellemrum. Hver undersøgelse vil bestå af en 2 ugers behandlingsperiode med enten Buphenyl eller placebo, efterfulgt af 48 timers hospitalsophold for at teste insulinfølsomhed og insulinsekretion. De fire undersøgelser er som følger: 1. 2-ugers placebo-tabletter efterfulgt af på hospitalet 48-timers infusion af normalt saltvand før test af insulinsekretion og insulinfølsomhed (KONTROL-undersøgelse), 2. 2-ugers placebobehandling efterfulgt af 48 timer infusion af intralipid og heparin for at øge plasmafrie fedtsyrer 2 gange før test af insulinsekretion og insulinfølsomhed (PLACEBO-INTRALIPID+HEPARIN-undersøgelse), 3. 2-ugers buphenylbehandling efterfulgt af 48-timers infusion af intralipid og heparin til øge plasmafrie fedtsyrer 2 gange før test af insulinsekretion og insulinfølsomhed (BUPOHENYL+INTRALIPID+HEPARIN-undersøgelse), 4. 2-ugers Buphenyl-behandling efterfulgt af 48-timers infusion af normalt saltvand før test af insulinsekretion og insulin følsomhed (BUPHENYL+SALINE undersøgelse).

I to uger før hver indlæggelse på hospitalet og under hver hospitalsindlæggelse vil forsøgspersoner indtage 5 tabletter 3 gange dagligt sammen med måltider (i alt 15 tabletter pr. dag). For to af de 4 undersøgelser vil tabletten indeholde Buphenyl (i alt 15 tabletter om dagen, hver tablet Buphenyl indeholder 500 mg, i alt 7,5 gram pr. dag), hvorimod tabletten for de to andre undersøgelser vil være en placebo uden aktiv ingrediens. . Undersøgelsen vil blive udført som en enkelt blind undersøgelse, hvor forsøgspersonen ikke ved, om de får placebo eller biphenyl. Af sikkerhedsmæssige årsager, og da det ikke vil påvirke resultaterne af dette studie, vil det ikke blive udført som et dobbeltblindt studie. Ved hver af fire lejligheder med 4 ugers mellemrum, efter at have taget tabletterne i 2 uger, vil forsøgspersonen faste natten over i 12 timer før deres indlæggelse på Toronto General Hospitals metaboliske forskningsafdeling i 48 timer for at gennemgå test som følger.

Om morgenen bliver de indlagt en intravenøs (iv) linje i en overfladisk vene (under huden) på hver underarm (2 iv'er, en iv i hver arm). Disse intravenøse linjer vil blive brugt til blodprøvetagning med regelmæssige intervaller gennem hele undersøgelsen og til at infundere opløsninger. Blodprøver vil blive udtaget smertefrit gennem IV med faste intervaller i de første to dage. Den samlede mængde blod, der skal tages for hver af de tre undersøgelsesperioder, vil være mindre end 250 ml pr. besøg, dvs. mindre end den mængde, der gives ved donation af blod (en samlet mængde på 1.000 ml over hele undersøgelsen, som normalt tager omkring 4 måneder at færdiggøre). Under to af de fire indlæggelser på hospitalet vil de modtage en 48-timers infusion af intralipid (40 ml/time af en 20% fedtopløsning) og heparin (250U/time)) for at hæve plasma FFA'er ca. 2 gange, som vi tidligere har gjort. beskrevet (8;54), hvorimod de ved de to andre lejligheder vil modtage en infusion af saltvand (saltvand) i 48 timer på hospitalet. Heparin stimulerer et vigtigt enzym involveret i nedbrydningen af ​​fedtpartikler (lipoproteinlipase) og bruges til dette formål i denne undersøgelse. Intralipid er en fedtemulsion, der leverer de syntetiske triglycerider som substrat for LPL for at hæve plasma-FFA'er. Forsøgspersonerne får lov til at spise og drikke og vil blive forsynet med regelmæssige fedtfattige måltider i løbet af undersøgelsens 48 timer.