Meccanismo di compromissione indotta da acidi grassi della secrezione di insulina simulata dal glucosio - Effetto del bufenile

Ogni soggetto sarà sottoposto a 4 studi, a distanza di 4 settimane. Ogni studio consisterà in un periodo di trattamento di 2 settimane con Buphenyl o placebo, seguito da una degenza ospedaliera di 48 ore per testare la sensibilità all'insulina e la secrezione di insulina. I quattro studi sono i seguenti: 1. Compresse di placebo della durata di 2 settimane seguite da infusione ospedaliera di 48 ore di soluzione fisiologica normale prima del test della secrezione di insulina e della sensibilità all'insulina (studio CONTROL), 2. Trattamento con placebo di 2 settimane seguito da 48 ore infusione di intralipide ed eparina per aumentare di 2 volte gli acidi grassi liberi plasmatici prima del test della secrezione di insulina e della sensibilità all'insulina (studio PLACEBO-INTRALIPID+HEPARIN), 3. Trattamento di 2 settimane con bufenile seguito da infusione di 48 ore di intralipide ed eparina per aumentare gli acidi grassi liberi plasmatici di 2 volte prima del test della secrezione di insulina e della sensibilità all'insulina (studio BUPOHENYL+INTRALIPID+HEPARIN), 4. Trattamento di 2 settimane con bufenile seguito da 48 ore di infusione di soluzione fisiologica prima del test della secrezione di insulina e insulina sensibilità (studio BUPHENYL+SALINE).

Per due settimane prima di ogni ricovero in ospedale e durante ogni ricovero ospedaliero i soggetti ingeriranno 5 compresse 3 volte al giorno durante i pasti (totale di 15 compresse al giorno). Per due dei 4 studi la compressa conterrà Buphenyl (totale di 15 compresse al giorno, ciascuna compressa di Buphenyl contiene 500 mg, totale 7,5 grammi al giorno), mentre per gli altri due studi la compressa sarà un placebo, senza alcun principio attivo . Lo studio sarà condotto come uno studio singolo cieco, con il soggetto che non sa se sta ricevendo un placebo o bifenile. Per motivi di sicurezza e poiché non influenzerà i risultati di questo studio, non sarà condotto come studio in doppio cieco. In ciascuna delle quattro occasioni, a distanza di 4 settimane, dopo aver assunto le compresse per 2 settimane, il soggetto digiunerà durante la notte per 12 ore prima del suo ricovero nel reparto di ricerca metabolica del Toronto General Hospital per 48 ore per sottoporsi ai test come segue.

La mattina del ricovero verrà inserita una linea endovenosa (iv) in una vena superficiale (sotto la pelle) di ciascun avambraccio (2 flebo, una flebo in ciascun braccio). Queste linee endovenose verranno utilizzate per il prelievo di sangue a intervalli regolari durante lo studio e per infondere soluzioni. I campioni di sangue verranno prelevati senza dolore attraverso la flebo a intervalli programmati per i primi due giorni. La quantità totale di sangue da prelevare per ciascuno dei tre periodi di studio sarà inferiore a 250 ml per visita, ovvero inferiore alla quantità fornita durante la donazione di sangue (una quantità totale di 1.000 ml durante l'intero studio, che di solito richiede circa 4 mesi completare). Durante due dei quattro ricoveri in ospedale riceveranno un'infusione di 48 ore di intralipid (40 ml/ora di una soluzione di grassi al 20%) ed eparina (250U/ora)) per aumentare gli FFA plasmatici di circa 2 volte come abbiamo fatto in precedenza descritto (8;54) mentre nelle altre due occasioni riceveranno un'infusione di soluzione salina (acqua salata) per 48 ore in ospedale. L'eparina stimola un importante enzima coinvolto nella scomposizione delle particelle di grasso (lipoproteina lipasi) e viene utilizzata a tale scopo in questo studio. Intralipid è un'emulsione di grassi che fornisce i trigliceridi sintetici come substrato per LPL al fine di aumentare gli FFA plasmatici. Ai soggetti sarà consentito mangiare e bere e verranno forniti pasti regolari a basso contenuto di grassi durante le 48 ore dello studio.