Undersökning av rollen av förmaksnatriuretiska peptidpolymorfismer vid allergisk rinit och svårighetsgrad av astma

Astma är ett inflammatoriskt tillstånd i luftvägarna i lungorna som leder till blockering av luftflödet hos dem med tillståndet. Sjukdomen fortsätter att vara ett stort globalt hälsoproblem och dess förekomst fortsätter att öka årligen. År 2005 fick 20 miljoner människor diagnosen astma. Sjukdomen orsakar betydande sjuklighet och står för 5 000 dödsfall årligen. Mellan 1980 och 1994 ökade prevalensen av astma med 74 % i USA och hos barn under 5 år ökade prevalensen med 160 %. Den allergiska etiologin för luftvägsinflammation associerad med astma är etablerad. Bronkialtvättningar av astmatiska patienter kännetecknas oftast av eosinofiler, mastceller och cytokiner som är associerade med Th2 (allergisk) fenotyp. På liknande sätt spelar IgE en avgörande roll vid luftvägsinflammation hos astmatiska patienter när allergener som tvärbinder IgE bundet till mastceller i luftvägarna orsakar frisättning av histamin och andra inflammatoriska mediatorer. Sambandet mellan astma och den IgE-medierade allergiska fenotypen är väl etablerad och upp till 70 % av astmatiker lider också av allergisk sjukdom.

Adekvat behandlad astma har ofta minimal påverkan på livskvalitet, men diagnos och korrekt behandling försenas ofta, vilket resulterar i ökade missade skoldagar, akutbesök och i övrigt förebyggbar försämring av livskvalitet. Det skulle därför vara mycket användbart att identifiera en biomarkör som kan användas för att diagnostisera astma eller för att identifiera personer med högre risk att utveckla allergisk sjukdom eller astma i framtiden. Ansträngningar att identifiera en genetisk markör för tidig diagnos av astma har varit misslyckade, främst på grund av komplexiteten i sjukdomens patogenes.

Atriell natriuretisk faktor är en pro-hormonprekursor för 4 natriuretiska peptidhormoner inklusive atrial natriuretisk peptid (ANP). ANP:s effekter på det kardiovaskulära systemet är väl karakteriserade. Mindre väl förstått är den roll dessa hormoner spelar i immunregleringen.

Nyligen genomförda studier har visat en roll för ANP i regleringen av immunfunktionen: ANP inducerar frisättning av histamin från mastceller och makrofager, stimulerar migration av neutrofiler, ökar den cytotoxiska aktiviteten hos naturliga mördarceller (NK) och stimulerar TNF-β-produktion. Humana dendritiska celler uttrycker ANP-receptorer (GC-a) som polariserar CD4+-celler mot en Th2-fenotyp.

Eftersom allergisk rinit och astma är associerade med en Th2-fenotyp, är det möjligt att förhöjda nivåer av ANP kan användas för att förutsäga svårighetsgraden av astma eller för att förutsäga framtida förkärlek för atopisk sjukdom.

Det finns ett antal ANP-genpolymorfismer som har studerats och visat sig vara associerade med njursjukdom, hjärtsjukdom, högt blodtryck och diabetes. Flera studier har undersökt den potentiella rollen av dessa polymorfismer i kardiovaskulär sjukdom och har funnit samband mellan polymorfismer av ANP-genen och vänsterkammarombyggnad, hypertoni, njursjukdom, diabetes och ökad risk för ischemisk stroke. Såvitt vi vet har inga studier som utvärderar rollen av ANP-polymorfismer vid allergisk sjukdom utförts.

Målet med detta forskningsförslag är att utvärdera om ANP-nivåer kan användas för att hjälpa till vid diagnos av astma och vid förutsägelse av astmas svårighetsgrad. Dessutom kommer vi att undersöka den potentiella effekten av polymorfismer i ANP-genen på astmas svårighetsgrad och därmed fungera som en användbar genetisk markör för att förutsäga framtida risk för atopi och astma.