Studie av ett nytt MVA-vaccin mot hepatit C-virus
En fas I-studie för att bedöma säkerheten och immunogeniciteten hos AdCh3NSmut och MVA-NSmut hos friska frivilliga och patienter med hepatit C-virusinfektion
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Den vetenskapliga grunden för denna studie kan sammanfattas enligt följande: ett effektivt antiviralt T-cellssvar kan förmedla HCV-viruskontroll och inducera den spontana upplösningen av HCV under primär infektion. Denna observation ger ett starkt stöd för utvecklingen av T-cellsinduktionsstrategier som en potentiell terapi för HCV. Ett kännetecken för ihållande HCV-infektion, när virusbelastningen är hög, är ett svagt och snävt fokuserat HCV-specifikt T-cellssvar, medan robusta T-cellssvar upptäcks vid lösta infektioner med odetekterbar virusbelastning. Dessutom visar mus och andra mänskliga modeller av ihållande virusinfektion att antigenbelastningen avgörande bestämmer kvaliteten och kvantiteten av de antivirala T-cellsvaren som genereras på detta sätt [17-18]. Detta stöder fallet för bedömningen av effektiviteten av T-cellsinduktion, a) vid låg virusmängd efter virussuppression med kombinationsterapi, och b) vid hög viral belastning. Eftersom redan existerande anti-vektorimmunitet mot adenovirala vektorer kan begränsa vaccinets effektivitet, har vi genomfört en klinisk fas I-studie på friska försökspersoner med humana (Ad6) och simian (AdCh3) adenovirala vektorer som hittats med låg seropevalens i mänskliga populationer , i en heterolog prime/boost-regim (studie HCV001). Samma vektorer är också under utredning hos HCV-infekterade patienter (HCV002). Dessa vektorer kodar för de icke-strukturella HCV-proteinerna med en genetiskt inaktiverad polymerasgen (NSmut). Vi har visat att båda vektorerna är säkra och mycket immunogena. I prekliniska primatstudier som använder identiska vektorer, ökade heterolog boost toppsvar och långvarig immunitet. Hos människor verkar det emellertid som att även om HCV-specifika T-cellssvar ökar efter boostning, är omfattningen av detta svar reducerat jämfört med det som observeras under vaccinets priming. Detta beror förmodligen på induktionen av korsreaktiv immunitet mellan de två vektorerna. Däremot har det nyligen visat sig att Modified Vaccinia Ankara (MVA) som kodar för malariaantigenet ME-TRAP mycket framgångsrikt förstärker T-cellsresponser förberedda med en simian Adenovirus-vektor, vilket inducerar den högsta nivån av CD4+ och CD8+ T-cellssvar som någonsin observerats använder ett vektoriserat vaccin och ger skydd mot malariainfektion (A. Hill opublicerade data).
Av dessa skäl vill vi nu utvärdera en MVA-konstruktion som kodar för HCV NS som kommer att kombineras med AdCh3NSmut (eller AdCh3NSmut1) i en heterolog prime/boost-vaccinationsregim för att bedöma säkerheten och immunogeniciteten för denna strategi hos friska och HCV-infekterade patienter. Denna studie kommer att behandla följande frågor: Hos friska frivilliga:
- Kan vaccination med enbart MVA-NSmut-vektor säkert inducera HCV-specifika T-cellssvar?
Kan vaccination med ett heterologt prime/boost-vaccinationsschema med AdCh3NSmut och MVA-NSmut säkert inducera HCV-specifika T-cellssvar?
Hos HCV-infekterade patienter kan ett heterologt prime/boost-vaccinationsschema med AdCh3NSmut och MVA-NSmut:
- Säkert inducera HCV-specifika T-cellssvar under pegylerad-interferon och ribavirin (kombinations)behandling för HCV genotyp-1-infektion, efter en signifikant minskning av virusmängden, 14 veckor in i behandlingen?
- Säkert inducera HCV-specifika T-cellssvar under kombinationsterapi för HCV genotyp-1-infektion, 2 veckor in i behandlingen?
- Säkert inducera HCV-specifika T-cellssvar hos patienter med kronisk HCV (som inte får kombinationsbehandling) och hög virusmängd?
- Undertrycka viral belastning hos patienter med kronisk HCV, inte på behandling med IFN och Ribavirin? Eftersom effekten av kombinationsterapi på HCV-specifika T-celler för närvarande diskuteras (se nedan) kommer vi att jämföra de T-cellssvar som genereras av det terapeutiska prime/boost-vaccinationsschemat i denna studie, med en grupp matchade historiska kontrollpatienter som behandlats med kombinationsterapi hos vilka immunologisk bedömning har gjorts på ett identiskt sätt som föreslagits i denna studie.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Headington, Oxford, Storbritannien, OX3 9DU
- John Radcliffe Hospital, Headley Way
-
High Wycombe, Storbritannien
- Wycombe Hospital, High Wycombe, Buckinghamshire
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Storbritannien, OX3 7LJ
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
De friska frivilliga måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till studien (grupp A1 eller A2):
- Friska vuxna i åldern 18 till 55 år (inklusive)
- Bosatt i eller nära prövningsställena under hela vaccinationsstudien
- Kan och vill (enligt utredarens uppfattning) uppfylla alla studiekrav
- För kvinnor i fertil ålder, villighet att använda kontinuerlig effektiv preventivmetod under studien och ett negativt graviditetstest på vaccinationsdagen/dagarna
- Män, inklusive de med gravida partner, bör använda barriärpreventivmedel fram till 3 månader efter den senaste vaccinationen
- Skriftligt informerat samtycke
Patienterna med HCV i grupp B1, B2 och C1 måste uppfylla alla följande inklusionskriterier för att vara berättigade till studien:
- HCV infekterad med genotyp-1-infektion (valfri virusmängd)
- Patienter får för närvarande inte få någon behandling för HCV-infektion.
- Vuxna i åldern 18 till 64 år (inklusive)
- Bosatt i eller nära prövningsställena under hela vaccinationsstudien
- Kan och vill (enligt utredarens uppfattning) uppfylla alla studiekrav
- Levertransaminaser kan vara inom normala gränser eller förhöjda.
- För män i arm B, inklusive de med gravida partner, en villighet att använda barriärpreventivmedel fram till sex månader efter avslutad behandling med IFN/ribavirin
- För kvinnor i arm B, i fertil ålder, en villighet att utöva kontinuerlig effektiv preventivmetod under studien och ett negativt graviditetstest på vaccinationsdagen/dagarna.
- För män i arm C, inklusive de med gravida partner, en vilja att använda barriärpreventivmedel fram till tre månader efter den senaste vaccinationen
- Skriftligt informerat samtycke
- Patienter med HCV i grupp B1 och B2 måste vara behandlingsnaiva till tidigare IFN- och ribavirinkombinationsbehandling. De kan inkluderas om de tidigare har behandlats med interferon som monoterapi men fått återfall efter behandling.
- Patienter med HCV i grupp C1 kan vara behandlingsnaiva eller har tidigare behandlats med interferonmonoterapi eller interferon- och ribavirinterapi och fått återfall efter behandling
Exklusions kriterier:
Försökspersonerna (både friska individer eller patienter) får inte delta i studien om något av följande uteslutningskriterier gäller:
- Deltagande i en annan forskningsstudie som involverar en prövningsprodukt under de 30 dagarna före registreringen, eller planerad användning under studieperioden
- Före mottagande av ett rekombinant apen- eller humant adenoviralt vaccin
- Kliniska, biokemiska (onormal leversyntetisk dysfunktion definierad av en förhöjd protrombintid i blodet eller en låg blodalbuminnivå), ultraljuds- eller leverbiopsi (histologi) tecken på skrumplever eller portalhypertoni
- Alla bekräftade eller misstänkta immunsuppressiva eller immunbristtillstånd, inklusive HIV-infektion; aspleni; återkommande, allvarliga infektioner och kronisk (mer än 14 dagar) immunsuppressiv medicinering under de senaste 6 månaderna (inhalerade och topikala steroider är tillåtna)
- Historik med allergisk sjukdom eller reaktioner som sannolikt kommer att förvärras av någon komponent i vaccinet, t.ex. Kathon
- Historik av kliniskt signifikant kontaktdermatit
- Någon historia av anafylaxi som reaktion på vaccination
- Graviditet, amning eller vilja/avsikt att bli gravid under studien
- Historik av cancer (förutom basalcellscancer i huden och livmoderhalscancer in situ)
- Misstänkt eller känt pågående alkoholmissbruk enligt definitionen av ett alkoholintag på mer än 42 enheter varje vecka
- Aktuellt misstänkt eller känt injektionsmissbruk
- Seropositiv för hepatit B ytantigen (HBsAg)
- Seropositiv för HIV (antikroppar mot HIV) vid screening
- Alla andra betydande sjukdomar, störningar eller fynd som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta patienten för risker på grund av deltagande i studien, eller kan påverka resultatet av studien eller patientens förmåga att delta i studien
- Alla andra fynd som enligt utredarnas åsikt skulle avsevärt öka risken för att få ett negativt resultat av att delta i protokollet
- Individer som har haft en temperatur >38°C under de 3 dagarna före vaccinationen.
- Patienter som sannolikt har blivit infekterade med HCV under de senaste 12 månaderna
Utöver de ovan angivna uteslutningskriterierna:
Patienter med HCV får inte gå in i arm B1 och B2 i studien om något av följande uteslutningskriterier gäller:
- Patienter svarar inte på tidigare IFN-alfa-monoterapi
- Patienter som fick IFN-alfa och ribavirin eller PEG-IFN och ribavirin tidigare och som inte svarade eller som fick återfall under eller efter behandlingen
- Patienter med känd allergi mot ribavirin eller interferon-alfa
- Hemoglobin mindre än 10g/dl
- Svår neutropeni eller trombocytopeni
- Patienter som har haft en hjärtinfarkt eller som har lidit av någon annan allvarlig hjärtsjukdom under de senaste 6 månaderna
- Patienter med hemoglobinopati
- Autoimmun hepatit
- Autoimmun sjukdom
- Historia om organtransplantation
- Okontrollerade anfall
- Okontrollerade svåra psykiatriska tillstånd
Patienter med HCV kanske inte går in i arm C om de tidigare inte svarat på interferonmonoterapi eller interferon- och ribavirinkombinationsterapi.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Arm A, grupp1
Intervention: MVA-NSmut.
Administreringsschema: 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8 pfu.
Ämnen: 4 friska frivilliga
|
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
|
|
Experimentell: Arm A, grupp 2
Interventioner: AdCh3NSmut; MVA-NSmut. Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut 2,5 x 10^10vp vecka 0 och 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8 pfu vecka 8. Ämnen: 10 friska frivilliga |
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
|
Experimentell: Arm B, grupp 1
Interventioner: AdCh3NSmut; MVA-NSmut. Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut 2,5 x 10^10vp vecka 14 och 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8pfu vecka 22, efter påbörjad PEG-IFN- och ribavirinbehandling. Ämnen: 5 patienter |
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
|
Experimentell: Arm B, grupp 2
Interventioner: AdCh3NSmut; MVA-NSmut.. Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut 2,5 x 1010vp vecka 2 och 1 dos MVA-NSmut 2 x 108pfu vecka 10, efter påbörjad PEG-IFN och ribavirinbehandling. Ämnen: 5 patienter |
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
|
Experimentell: Arm C, grupp 1
Interventioner: AdCh3NSmut; MVA-NSmut Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut 2,5 x 10^10vp vecka 0 och 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8pfu vecka 8. Försökspersoner: 4 patienter |
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
|
Experimentell: Arm A, grupp 3
Interventioner: AdCh3NSmut; MVA-NSmut Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut 2,5 x 10^10vp vecka 0, 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8pfu vecka 8, 1 dos AdCh3NSmut 2,5 x 10^10vp vecka 16 och 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8 pfu vecka 24. Ämnen: 5 friska frivilliga |
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
|
Experimentell: Arm A, grupp 4
Intervention: AdCh3NSmut; MVA-NSmut. Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut 2,5 x 10^10vp (minst 6 månader efter att de initialt registrerades) och 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8 pfu 8 veckor senare. Försökspersoner: upp till 5 friska frivilliga som tidigare var i grupp A2 |
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
|
Experimentell: Experimentell: Arm A, grupp 5
Intervention: AdCh3NSmut1. MVA-NSmut. Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut1 2,5 x 10^10vp vecka 0, 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8 pfu vecka 8 och 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^8 pfu vecka 40. Ämnen: 5 friska frivilliga |
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
|
Experimentell: Arm A, grupp 6
Interventioner: AdCh3NSmut1. Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut1 2,5 x 10^10 vp vecka 0 och 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^7 pfu vecka 8. Ämnen: 5 friska frivilliga |
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
|
Experimentell: Arm A, grupp 7
Interventioner: AdCh3NSmut1; MVA-NSmut. Administreringsschema: 1 dos AdCh3NSmut1 2,5 x 10^10 vp vecka 0 och 1 dos MVA-NSmut 2 x 10^6 pfu vecka 8. Ämnen: 5 friska frivilliga |
Genetiskt vaccin mot hepatit C-virusinfektion
genetiskt vaccin mot hepatitvirusinfektion
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med biverkningar, typ och svårighetsgrad av biverkningar
Tidsram: Olika tidsramar beroende på studiegrupp
|
För att bedöma säkerheten för nya hepatit C-vaccinkandidater, AdCh3NSmut (och den förbättrade versionen AdCh3NSmut1) och MVA-NSmut när de administreras till friska frivilliga och till HCV-infekterade patienter.
De specifika effektmåtten för säkerhet kommer att vara aktivt insamlade data om biverkningar.
|
Olika tidsramar beroende på studiegrupp
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Immunogenicitet
Tidsram: Olika tidsramar beroende på studiegrupper
|
Att bedöma det cellulära immunsvaret som genereras av AdCh3NSmut (och den förbättrade versionen AdCh3NSmut1) och MVA-NSmut, när de administreras sekventiellt, till patienter med hepatit C-virusinfektion.
Den specifika slutpunkten för cellulärt immunsvar kommer att samlas in via IFN-gamma ELISpot-analys och andra explorativa immunologiska tester.
|
Olika tidsramar beroende på studiegrupper
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Studiestol: Eleanor Barnes, Dr., University of Oxford, UK
- Huvudutredare: Paul Klenerman, Prof., University of Oxford, UK
- Huvudutredare: David Gorard, Dr, Wycombe Hospital, High Wycombe, Buckinghamshire
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Alsaleh G, Panse I, Swadling L, Zhang H, Richter FC, Meyer A, Lord J, Barnes E, Klenerman P, Green C, Simon AK. Autophagy in T cells from aged donors is maintained by spermidine and correlates with function and vaccine responses. Elife. 2020 Dec 15;9:e57950. doi: 10.7554/eLife.57950.
- Swadling L, Capone S, Antrobus RD, Brown A, Richardson R, Newell EW, Halliday J, Kelly C, Bowen D, Fergusson J, Kurioka A, Ammendola V, Del Sorbo M, Grazioli F, Esposito ML, Siani L, Traboni C, Hill A, Colloca S, Davis M, Nicosia A, Cortese R, Folgori A, Klenerman P, Barnes E. A human vaccine strategy based on chimpanzee adenoviral and MVA vectors that primes, boosts, and sustains functional HCV-specific T cell memory. Sci Transl Med. 2014 Nov 5;6(261):261ra153. doi: 10.1126/scitranslmed.3009185.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- HCV003
- 2009-018260-10 (EudraCT-nummer)
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .