Vaccin immunterapi för återkommande medulloblastom och primitiv neuroektodermal tumör (Re-MATCH)
Återkommande medulloblastom och primitiv neuroektodermal tumör Adoptiv T-cellsterapi under återhämtning från myeloablativ kemoterapi och hematopoetisk stamcellstransplantation
Immunterapi är en specifik metod för att behandla cancer som har visat sig lovande hos vuxna patienter för behandling av melanom, maligna hjärntumörer och andra cancerformer. Studiens utredare kommer att använda erfarenheterna de har fått från dessa studier för att försöka förbättra resultatet för barn som drabbats av en återkommande hjärntumör.
Cirka 35 patienter med första recidiv av medulloblastom (reMB)/supratentoriella primitiva neuroektodermala tumörer (PNET) kommer att behandlas med tumörspecifika immunceller och dendritiska cellvacciner för att se vilken inverkan de har på tumören.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Maligna hjärntumörer utgör nu den vanligaste orsaken till cancerdöd hos barn. Trots aggressiv och mycket giftig multimodalitetsterapi inklusive kirurgi, kraniospinalstrålning och högdos kemoterapi i kombination med perifer blodstamcellstransplantation, diagnostiserade nästan hälften av barnen de vanligaste maligna hjärntumörerna, medulloblastom (MB) och primitiva neuroektodermala tumörer ( PNET), kommer fortfarande att dö av återkommande sjukdom. Vidare lämnas överlevande ofta med svåra och livslånga behandlingsrelaterade kognitiva och motoriska brister. Utvecklingen av mer effektiva och tumörspecifika terapier som inte kommer att ge ytterligare toxicitet till befintliga behandlingar är avgörande för att förbättra kliniska resultat för barn som påverkas av MB/PNET. Immunterapi riktad mot tumörspecifika antigener uttryckta i hjärntumörer är en modalitet som potentiellt kan möta detta tydliga och akuta behov.
Trots avsevärda framsteg och lovande kliniska resultat som observerats i immunterapistudier riktade mot maligna hjärntumörer hos vuxna, har ansträngningar inom immunologisk behandling av pediatriska hjärntumörer begränsats till relativt få anmärkningsvärda studier. Detta beror, åtminstone delvis, på den ofta begränsade livskraftiga tumörvävnaden som är tillgänglig för tumörcellsbaserade vaccinberedningar och bristen på identifiering av konsekvent uttryckta tumörspecifika antigener inom dessa cancerformer.
Användningen av totaltumör-RNA (TTRNA)-laddade dendritiska celler (DC) var banbrytande vid Duke University, som en ny plattform för att inducera potenta immunologiska svar mot de olika okarakteriserade och patientspecifika antigener som finns i maligna tumörceller. Duke visade att tillräckligt med RNA för kliniska vaccinpreparat kan amplifieras med hög tillförlitlighet med hjälp av befintlig molekylär teknologi från så få som 500 isolerade pediatriska och vuxna hjärntumörceller, vilket möjliggör vaccinpreparering från kirurgiska biopsier och till och med mikrodissekerade arkivtumörprover.
Immunterapi som administreras under återhämtning från kemoterapi kan ha enorma fördelar, eftersom adoptiv cellterapi efter lymfodpletiva konditioneringsregimer har framstått som den mest effektiva behandlingsstrategin för avancerat och refraktärt melanom. Vår hypotes är att DC + ex vivo expanderad autolog lymfocytöverföring (xALT)-terapi riktad mot återkommande MB/PNET under återhämtning från myeloablativ kemoterapi kommer att vara säker och kommer att förlänga överlevnaden hos barn och unga vuxna med återkommande MB/PNET.
I denna studie kommer utredarna att behandla patienter med första recidiv av reMB/PNETs efter avslutad definitiv strålbehandling med autolog tumörspecifik T-cellsimmunterapi (TTRNA-xALT) plus TTRNA-laddat dendritiska cellvaccin.
Efter kirurgisk resektion, biopsi eller cytologisk undersökning med bekräftande patologisk diagnos, kommer patienter att registreras i grupp A (högdoskemoterapi eller HDC) eller grupp B (icke-myeloablativ eller NMA-räddningskemoterapi) baserat på behörighet för HDC. Patienter med lokaliserat återfall och som inte har misslyckats med HDC+ perifert blodstamcellstransplantation (PBSCT) tidigare kommer att inkluderas i grupp A. Patienter med spridd sjukdom, har tidigare misslyckats med HDC+PBSCT eller anses på annat sätt vara dåliga kandidater för HDC baserat på övergripande hälsotillstånd , men i övrigt uppfyller behörighetskriterierna, kommer att registreras i grupp B. Alla patienter kommer att få DC + xALT-terapi.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Förenta staterna, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Förenta staterna, 32610
- University of Florida
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
Undersökning:
- Ålder ≤ 30 år.
- Misstänkt första recidiv/progression av MB/PNET sedan slutförandet av definitiv fokal +/- kraniospinal bestrålning. Sjukdomsprogression innan de erhåller definitiv fokal +/- kraniospinal bestrålning kommer inte att diskvalificera patienter från inskrivning om de senare har misslyckats med definitiv strålbehandling och är vid första recidiv/progression vid tidpunkten för inskrivningen. Patienter som inte kan få strålbehandling på grund av genetiska störningar som utsätter dem för en betydande risk för strålningsinducerade sekundära maligniteter (dvs. Gorlins syndrom eller NF1-mutation) är kvalificerade för inskrivning vid första sjukdomsrecidiv/progression.
Re-MATCH-protokoll:
- Patienterna måste ha histologiskt bekräftade återkommande MB/PNET som är ett första skov/progression efter avslutad definitiv strålbehandling +/- kraniospinal bestrålning. Patienter med ett första skov/progression som inte kan få strålbehandling på grund av genetiska störningar som utsätter dem för en betydande risk för strålningsinducerade sekundära maligniteter (dvs. Gorlins syndrom eller NF1-mutation) är berättigade till inskrivning.
- Patienter med neurologiska störningar bör ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före registrering.
- Karnofsky Performance Status på ≥ 50 % eller Lansky Performance Score på ≥ 50.
- Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/µl (stöds ej).
- Trombocyter ≥ 100 000/µl (ej stödd).
- Hemoglobin > 8 g/dL (kan stödjas).
- Serumkreatinin ≤ övre gräns för institutionell normal
- Bilirubin ≤ 1,5 gånger övre normalgräns för ålder.
- Serum glutaminsyraoxaloättiksyratransaminas (ALT) ≤ 3 gånger institutionell övre normalgräns för ålder.
- Serum glutaminsyraoxaloättiksyratransaminas (AST) ≤ 3 gånger institutionell övre normalgräns för ålder.
- Patienter med barnfödande eller barnafödande potential måste vara villiga att använda en medicinskt acceptabel form av preventivmedel, vilket inkluderar abstinens, medan de behandlas i denna studie.
- Patienten eller patientens vårdnadshavare samtycker till perifera stamceller från blod (PBSC) och/eller benmärgsskörd efter registrering om PBSC eller benmärg (CD34-tal på minst 2x10^6/kg) inte tidigare har lagrats och tillgängligt för användning.
- Undertecknat informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer måste erhållas före registrering.
Exklusions kriterier:
- Gravid eller behöver amma under studieperioden.
- Aktiv infektion som kräver behandling eller en oförklarlig febril (> 101,5F) sjukdom.
- Känd immunsuppressiv sjukdom, infektion med humant immunbristvirus eller bärare av hepatit B- eller hepatit C-virus.
- Patienter med aktiv njur-, hjärt- (kongestiv hjärtsvikt, hjärtinfarkt, myokardit) eller lungsjukdom.
- Patienter som samtidigt får immunsuppressiva medel för medicinskt tillstånd.
- Patienter som behöver definitiv strålbehandling för behandling av återkommande MB/PNET. Focal boost-strålbehandling kan ges före immunterapi om det krävs för lokal kontroll.
- Patienter som får någon annan samtidig anticancerbehandling eller läkemedelsbehandling.
- Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemisk sjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner).
- Patienter med oförmåga att återvända för uppföljningsbesök eller få uppföljningsstudier som krävs för att bedöma toxicitet för terapi.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Grupp A
Högdos kemoterapi plus perifert blodstamcellstransplantation följt av TTRNA-xALT och TTRNA-DCs.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg genom intravenös injektion en gång.
TTRNA-DCs 1 x 10^7 genom intradermal injektion varannan vecka för 3 totala doser.
|
|
Experimentell: Grupp B
NMA Salvage kemoterapi plus perifert blodstamcellstransplantation följt av TTRNA-xALT och TTRNA-DCs.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg genom intravenös injektion en gång.
TTRNA-DCs 1 x 10^7 genom intradermal injektion varannan vecka för 3 totala doser.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
12 Month Progression-free Survival (PFS-12)
Tidsram: up to 12 months
|
PFS-12 is the number of participants (%) with PFS at 12 months. PFS is defined as time interval from date of first DC vaccine to date of progression (death is also treated as progression) or censoring, whichever happens first. The PFS-12 of Historical Benchmark is 33%. The granular PFS of Historical Bechmark is 4,16, 5, 12, 14, 7, 5, 5, 12, 9, 24 and 13 months (Gururangan et al,. Neuro Oncol. 2008, Table 3) |
up to 12 months
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Objective Radiographic Response Rate
Tidsram: Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of subjects who show partial or complete response (CR+PR) to therapy, SD (stable disease), and PD (progressive disease) or not assessable, using RECIST criteria based on their best overall response over 8 weeks when comparing pre-ACT vs. post-ACT MRI.
|
Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
|
Change in Cytokine Profile for IFNg
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post ACT therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline (pre-ACT) to post treatment (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered) changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Overall Survival (OS) Rate
Tidsram: baseline up to 12 months
|
12-month OS calculated based on benchmark. OS-12 is the proportion of participants with OS at 12 months. |
baseline up to 12 months
|
|
Change in Type 1 Interferon
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Type 2 Interferon
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Naive T Cells in PBMC
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline (pre-treatment) to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL10
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL12p70
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL2
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL4
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL6
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for TNFa
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in TLR Activation Status
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in TLR activation status in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
We quantified pathway activity using GSVA applied to normalized RNA-seq expression data.
The enrichment score for each sample was defined as the maximum deviation from zero of this running sum, yielding a dimensionless GSVA score that represents the relative coordinated up- or down-regulation of TLR pathway genes within that sample compared to the background transcriptome.
Higher GSVA score represents upregulation and lower GSVA score represents downregulation.
There is no clinical relevance threshold.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Memory T Cells in PBMC
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Naive T Cells in PBMC
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Memory T Cells in PBMC
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of Treg T Cells in PBMC
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of NK Cells in PBMC
Tidsram: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Huvudutredare: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Annat bidrag/finansieringsnummer: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Annan identifierare: Department of Defense)
- OCR13166 (Annan identifierare: University of Florida)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .