Imunoterapia com Vacina para Meduloblastoma Recorrente e Tumor Neuroectodérmico Primitivo (Re-MATCH)
Meduloblastoma Recorrente e Tumor Neuroectodérmico Primitivo Terapia Adotiva com Células T Durante a Recuperação de Quimioterapia Mieloablativa e Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas
A imunoterapia é uma abordagem específica para o tratamento do câncer que se mostrou promissora em pacientes adultos para o tratamento de melanoma, tumores cerebrais malignos e outros tipos de câncer. Os investigadores do estudo usarão a experiência adquirida com esses estudos para tentar melhorar o resultado para crianças afetadas por um tumor cerebral recorrente.
Aproximadamente 35 pacientes com primeira recorrência de meduloblastoma (reMB)/tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais (PNETs) serão tratados com células imunológicas específicas do tumor e vacinas de células dendríticas para ver o impacto que elas têm sobre o tumor.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os tumores cerebrais malignos representam agora a causa mais frequente de morte por câncer em crianças. Apesar da terapia multimodal agressiva e altamente tóxica, incluindo cirurgia, radiação cranioespinhal e quimioterapia de alta dose juntamente com transplante de células-tronco do sangue periférico, quase metade das crianças diagnosticadas com os tumores cerebrais malignos mais comuns, meduloblastoma (MB) e tumores neuroectodérmicos primitivos ( PNET), ainda morrerá de doença recorrente. Além disso, os sobreviventes geralmente ficam com déficits cognitivos e motores graves e ao longo da vida associados ao tratamento. O desenvolvimento de terapias mais eficazes e específicas para o tumor que não adicionarão mais toxicidade aos tratamentos existentes é fundamental para melhorar os resultados clínicos de crianças afetadas por MB/PNETs. A imunoterapia direcionada a antígenos específicos do tumor expressos em tumores cerebrais é uma modalidade potencialmente capaz de atender a essa necessidade clara e urgente.
Apesar dos avanços consideráveis e dos resultados clínicos promissores observados em ensaios de imunoterapia dirigidos contra tumores cerebrais malignos em adultos, os esforços no tratamento imunológico de tumores cerebrais pediátricos têm sido limitados a relativamente poucos estudos notáveis. Isso se deve, pelo menos em parte, ao tecido tumoral viável muitas vezes limitado disponível para preparações de vacinas baseadas em células tumorais e à falta de identificação de antígenos específicos de tumor consistentemente expressos nesses cânceres.
O uso de células dendríticas (DCs) carregadas de RNA tumoral total (TTRNA) foi pioneiro na Duke University, como uma nova plataforma para induzir respostas imunológicas potentes contra a variedade de antígenos não caracterizados e específicos do paciente presentes nas células tumorais malignas. Duke demonstrou que RNA suficiente para preparações de vacinas clínicas pode ser amplificado com alta fidelidade usando tecnologias moleculares existentes a partir de apenas 500 células tumorais cerebrais pediátricas e adultas isoladas, permitindo assim a preparação de vacinas a partir de biópsias cirúrgicas e até mesmo espécimes microdissecados de tumores arquivados.
A imunoterapia administrada durante a recuperação da quimioterapia pode ter vantagens tremendas, pois a terapia celular adotiva após regimes de condicionamento linfodepletivo emergiu como a estratégia de tratamento mais eficaz para melanoma avançado e refratário. Nossa hipótese é que a terapia de transferência autóloga de linfócitos (xALT) expandida DC + ex vivo visando MB/PNETs recorrentes durante a recuperação da quimioterapia mieloablativa será segura e prolongará a sobrevida em crianças e adultos jovens com MB/PNETs recorrentes.
Neste estudo, os pesquisadores tratarão pacientes com reMB/PNETs de primeira recorrência após a conclusão da radioterapia definitiva com imunoterapia autóloga de células T tumor-específicas (TTRNA-xALT) mais vacina de células dendríticas carregadas com TTRNA.
Após ressecção cirúrgica, biópsia ou exame de citologia com diagnóstico patológico confirmatório, os pacientes serão inscritos no Grupo A (quimioterapia de alta dose ou HDC) ou Grupo B (quimioterapia não mieloablativa ou de resgate NMA) com base na elegibilidade para HDC. Pacientes com recidiva localizada e que não falharam no transplante de células-tronco do sangue periférico HDC+ (PBSCT) anteriormente serão incluídos no Grupo A. Pacientes com doença disseminada, falharam anteriormente no HDC+PBSCT ou são considerados candidatos ruins para HDC com base no estado geral de saúde , mas atendem aos critérios de elegibilidade, serão inscritos no Grupo B. Todos os pacientes receberão terapia DC + xALT.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- University of Florida
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Triagem:
- Idade ≤ 30 anos.
- Suspeita de primeira recorrência/progressão de MB/PNET desde a conclusão da irradiação cranioespinal +/- focal definitiva. A progressão da doença antes de receber a irradiação cranioespinal focal +/- definitiva não desqualificará os pacientes da inscrição se eles tiverem falhado subsequentemente na radioterapia definitiva e estiverem na primeira recorrência/progressão no momento da inscrição. Pacientes que não podem receber radioterapia devido a distúrbios genéticos que os colocam em risco significativo de malignidades secundárias induzidas por radiação (ou seja, síndrome de Gorlin ou mutação NF1) são elegíveis para inscrição na primeira recorrência/progressão da doença.
Protocolo Re-MATCH:
- Os pacientes devem ter MB/PNET recorrente confirmado histologicamente, que é uma primeira recidiva/progressão após a conclusão da radioterapia definitiva +/- irradiação cranioespinhal. Pacientes com uma primeira recaída/progressão que não podem receber radioterapia devido a distúrbios genéticos que os colocam em risco significativo de malignidades secundárias induzidas por radiação (ou seja, síndrome de Gorlin ou mutação NF1) são elegíveis para inscrição.
- Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis por no mínimo 1 semana antes do registro.
- Status de Desempenho de Karnofsky de ≥ 50% ou Pontuação de Desempenho de Lansky de ≥ 50.
- Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) ≥ 1000/µl (sem suporte).
- Plaquetas ≥ 100.000/µl (sem suporte).
- Hemoglobina > 8 g/dL (pode ser suportado).
- Creatinina sérica ≤ limite superior do normal institucional
- Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal para a idade.
- Transaminase glutâmico-oxaloacética (ALT) sérica ≤ 3 vezes o limite superior institucional do normal para a idade.
- Transaminase glutâmica oxaloacética (AST) ≤ 3 vezes o limite superior institucional do normal para a idade.
- Pacientes com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a usar uma forma medicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo.
- O paciente ou responsável pelo paciente consente com a coleta de células-tronco do sangue periférico (PBSC) e/ou medula óssea após o registro, se PBSC ou medula óssea (contagem de CD34 de pelo menos 2x10^6/kg) não tiver sido previamente armazenada e disponível para uso.
- O consentimento informado assinado de acordo com as diretrizes institucionais deve ser obtido antes do registro.
Critério de exclusão:
- Grávida ou necessidade de amamentar durante o período do estudo.
- Infecção ativa que requer tratamento ou doença febril inexplicável (> 101,5F).
- Doença imunossupressora conhecida, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana ou portadores do vírus da hepatite B ou da hepatite C.
- Pacientes com doença renal, cardíaca (insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, miocardite) ou pulmonar ativa.
- Pacientes recebendo agentes imunossupressores concomitantes para condição médica.
- Pacientes que necessitam de radioterapia definitiva para tratamento de MB/PNET recorrente. A radioterapia de reforço focal pode ser administrada antes da imunoterapia, se necessário para o controle local.
- Pacientes recebendo qualquer outro anticancerígeno concomitante ou terapia medicamentosa em investigação.
- Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa).
- Pacientes com incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo A
Quimioterapia de alta dose mais transplante de células-tronco do sangue periférico seguido de TTRNA-xALT e TTRNA-DCs.
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TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg por injeção intravenosa uma vez.
TTRNA-DCs 1 x 10^7 por injeção intradérmica a cada 2 semanas para 3 doses totais.
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Experimental: Grupo B
Quimioterapia de salvamento NMA mais transplante de células-tronco do sangue periférico seguido de TTRNA-xALT e TTRNA-DCs.
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TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg por injeção intravenosa uma vez.
TTRNA-DCs 1 x 10^7 por injeção intradérmica a cada 2 semanas para 3 doses totais.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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12 Month Progression-free Survival (PFS-12)
Prazo: up to 12 months
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PFS-12 is the number of participants (%) with PFS at 12 months. PFS is defined as time interval from date of first DC vaccine to date of progression (death is also treated as progression) or censoring, whichever happens first. The PFS-12 of Historical Benchmark is 33%. The granular PFS of Historical Bechmark is 4,16, 5, 12, 14, 7, 5, 5, 12, 9, 24 and 13 months (Gururangan et al,. Neuro Oncol. 2008, Table 3) |
up to 12 months
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Objective Radiographic Response Rate
Prazo: Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
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Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of subjects who show partial or complete response (CR+PR) to therapy, SD (stable disease), and PD (progressive disease) or not assessable, using RECIST criteria based on their best overall response over 8 weeks when comparing pre-ACT vs. post-ACT MRI.
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Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
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Change in Cytokine Profile for IFNg
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post ACT therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline (pre-ACT) to post treatment (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered) changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Overall Survival (OS) Rate
Prazo: baseline up to 12 months
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12-month OS calculated based on benchmark. OS-12 is the proportion of participants with OS at 12 months. |
baseline up to 12 months
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Change in Type 1 Interferon
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Type 2 Interferon
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD8 Naive T Cells in PBMC
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline (pre-treatment) to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL10
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL12p70
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL2
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL4
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL6
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for TNFa
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in TLR Activation Status
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in TLR activation status in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
We quantified pathway activity using GSVA applied to normalized RNA-seq expression data.
The enrichment score for each sample was defined as the maximum deviation from zero of this running sum, yielding a dimensionless GSVA score that represents the relative coordinated up- or down-regulation of TLR pathway genes within that sample compared to the background transcriptome.
Higher GSVA score represents upregulation and lower GSVA score represents downregulation.
There is no clinical relevance threshold.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD8 Memory T Cells in PBMC
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD4 Naive T Cells in PBMC
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD4 Memory T Cells in PBMC
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of Treg T Cells in PBMC
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of NK Cells in PBMC
Prazo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
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Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Número de outro subsídio/financiamento: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Outro identificador: Department of Defense)
- OCR13166 (Outro identificador: University of Florida)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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