Vakcínová imunoterapie pro recidivující meduloblastom a primitivní neuroektodermální nádor (Re-MATCH)
Recidivující meduloblastom a primitivní neuroektodermální nádor Adoptivní terapie T buňkami během zotavení z myeloablativní chemoterapie a transplantace hematopoetických kmenových buněk
Imunoterapie je specifický přístup k léčbě rakoviny, který se u dospělých pacientů ukázal jako slibný při léčbě melanomu, maligních nádorů mozku a dalších rakovin. Vyšetřovatelé studie využijí zkušenosti, které získali z těchto studií, aby se pokusili zlepšit výsledky u dětí postižených recidivujícím mozkovým nádorem.
Přibližně 35 pacientů s první recidivou meduloblastomu (reMB)/supratentoriálních primitivních neuroektodermálních nádorů (PNET) bude léčeno nádorově specifickými imunitními buňkami a vakcínami proti dendritickým buňkám, aby se zjistilo, jaký dopad mají na nádor.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Zhoubné nádory mozku dnes představují nejčastější příčinu úmrtí na rakovinu u dětí. Navzdory agresivní a vysoce toxické multimodální terapii včetně chirurgického zákroku, kraniospinálního ozařování a vysokodávkované chemoterapie spojené s transplantací kmenových buněk z periferní krve byla téměř u poloviny dětí diagnostikována nejčastější zhoubná nádorová onemocnění mozku, meduloblastom (MB) a primitivní neuroektodermální nádory ( PNET), stále zemře na recidivující onemocnění. Kromě toho jsou přeživší často ponecháni s vážnými a celoživotními s léčbou souvisejícími kognitivními a motorickými deficity. Vývoj účinnějších a nádorově specifických terapií, které nepřidají ke stávající léčbě další toxicitu, je rozhodující pro zlepšení klinických výsledků u dětí postižených MB/PNET. Imunoterapie zaměřená na nádorově specifické antigeny exprimované v mozkových nádorech je modalitou potenciálně schopnou splnit tuto jasnou a naléhavou potřebu.
Navzdory značnému pokroku a slibným klinickým výsledkům pozorovaným v imunoterapeutických studiích zaměřených proti zhoubným nádorům mozku u dospělých se úsilí v imunologické léčbě dětských mozkových nádorů omezilo na relativně málo pozoruhodných studií. To je způsobeno, alespoň částečně, často omezenou životaschopnou nádorovou tkání dostupnou pro vakcínové přípravky na bázi nádorových buněk a nedostatkem identifikace konzistentně exprimovaných nádorově specifických antigenů v těchto rakovinách.
Použití dendritických buněk (DC) nabitých celkovou nádorovou RNA (TTRNA) bylo průkopníkem na Duke University jako nová platforma pro indukci silných imunologických odpovědí proti řadě necharakterizovaných a pro pacienta specifických antigenů přítomných v buňkách maligního nádoru. Duke prokázal, že dostatečné množství RNA pro klinické vakcínové přípravky může být amplifikováno s vysokou přesností pomocí existujících molekulárních technologií z pouhých 500 izolovaných dětských a dospělých mozkových nádorových buněk, což umožňuje přípravu vakcíny z chirurgických biopsií a dokonce i mikrodisekcí archivních vzorků nádorů.
Imunoterapie podávaná během zotavování z chemoterapie může mít obrovské výhody, protože adoptivní buněčná terapie po lymfodepletivních přípravných režimech se ukázala jako nejúčinnější léčebná strategie pokročilého a refrakterního melanomu. Naší hypotézou je, že DC + ex vivo rozšířená terapie autologním lymfocytárním transferem (xALT) zaměřená na recidivující MB/PNET během zotavování z myeloablativní chemoterapie bude bezpečná a prodlouží přežití u dětí a mladých dospělých s recidivujícími MB/PNET.
V této studii budou vyšetřovatelé léčit pacienty s první recidivou reMB/PNET po dokončení definitivní radiační terapie autologní nádorově specifickou T buněčnou imunoterapií (TTRNA-xALT) plus vakcínou s dendritickými buňkami nabitou TTRNA.
Po chirurgické resekci, biopsii nebo cytologickém vyšetření s potvrzující patologickou diagnózou budou pacienti zařazeni do skupiny A (vysokodávková chemoterapie nebo HDC) nebo skupiny B (nemyeloablativní nebo záchranná chemoterapie NMA) na základě způsobilosti pro HDC. Do skupiny A budou zařazeni pacienti s lokalizovaným relapsem, u kterých se dříve nezdařila transplantace periferních krevních kmenových buněk HDC+ (PBSCT). , ale jinak splňují kritéria způsobilosti, budou zařazeni do skupiny B. Všichni pacienti dostanou terapii DC + xALT.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Spojené státy, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Spojené státy, 32610
- University of Florida
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Promítání:
- Věk ≤ 30 let.
- Podezření na první recidivu/progresi MB/PNET od dokončení definitivního fokálního +/- kraniospinálního ozáření. Progrese onemocnění před definitivním fokálním +/- kraniospinálním ozářením nediskvalifikuje pacienty ze zařazení, pokud následně selhali definitivní radioterapii a v době zařazení se u nich poprvé objevila recidiva/progrese. Pacienti, kteří nemohou podstoupit radiační terapii kvůli genetickým poruchám, které je vystavují významnému riziku vzniku sekundárních malignit vyvolaných zářením (tj. Gorlinův syndrom nebo mutace NF1) jsou způsobilí k zařazení při první recidivě/progresi onemocnění.
Protokol Re-MATCH:
- Pacienti musí mít histologicky potvrzenou recidivující MB/PNET, což je první relaps/progrese po dokončení definitivní radioterapie +/- kraniospinální ozáření. Pacienti s prvním relapsem/progresí, kteří nemohou podstoupit radiační terapii kvůli genetickým poruchám, které je vystavují významnému riziku radiací indukovaných sekundárních malignit (tj. Gorlinův syndrom nebo mutace NF1) jsou způsobilé k zápisu.
- Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před registrací.
- Stav výkonnosti Karnofsky ≥ 50 % nebo skóre výkonnosti Lansky ≥ 50.
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/µl (nepodporováno).
- Krevní destičky ≥ 100 000/µl (nepodporováno).
- Hemoglobin > 8 g/dl (může být podporován).
- Sérový kreatinin ≤ horní hranice ústavní normy
- Bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu pro věk.
- Sérová glutamová oxalooctová transamináza (ALT) ≤ 3násobek ústavní horní hranice normálu pro věk.
- Sérová glutamová oxalooctová transamináza (AST) ≤ 3násobek ústavní horní hranice normálu pro věk.
- Pacientky ve fertilním věku nebo ve věku, kdy mohou být otcem dítěte, musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, když jsou léčeni v této studii.
- Pacient nebo jeho opatrovník souhlasí s odběrem kmenových buněk periferní krve (PBSC) a/nebo kostní dřeně po registraci, pokud PBSC nebo kostní dřeň (počet CD34 alespoň 2x10^6/kg) nebyly dříve skladovány a dostupné pro použití.
- Před registrací je nutné získat podepsaný informovaný souhlas podle institucionálních směrnic.
Kritéria vyloučení:
- Těhotné nebo potřebují kojit během období studie.
- Aktivní infekce vyžadující léčbu nebo nevysvětlitelné febrilní (> 101,5F) onemocnění.
- Známé imunosupresivní onemocnění, infekce virem lidské imunodeficience nebo přenašeči viru hepatitidy B nebo hepatitidy C.
- Pacienti s aktivním onemocněním ledvin, srdce (městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, myokarditida) nebo plic.
- Pacienti užívající současně imunosupresiva kvůli zdravotnímu stavu.
- Pacienti, kteří potřebují definitivní radioterapii k léčbě recidivujícího MB/PNET. Fokální boost radioterapie může být aplikována před imunoterapií, pokud je to nutné pro lokální kontrolu.
- Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou souběžnou protinádorovou nebo hodnocenou lékovou terapii.
- Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce).
- Pacienti, kteří se nemohou vrátit na následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Skupina A
Vysokodávková chemoterapie plus transplantace kmenových buněk periferní krve následovaná TTRNA-xALT a TTRNA-DC.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg jednou intravenózní injekcí.
TTRNA-DC 1 x 10^7 intradermální injekcí každé 2 týdny pro 3 celkové dávky.
|
|
Experimentální: Skupina B
Chemoterapie NMA Salvage plus transplantace kmenových buněk periferní krve následovaná TTRNA-xALT a TTRNA-DC.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg jednou intravenózní injekcí.
TTRNA-DC 1 x 10^7 intradermální injekcí každé 2 týdny pro 3 celkové dávky.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
12 Month Progression-free Survival (PFS-12)
Časové okno: up to 12 months
|
PFS-12 is the number of participants (%) with PFS at 12 months. PFS is defined as time interval from date of first DC vaccine to date of progression (death is also treated as progression) or censoring, whichever happens first. The PFS-12 of Historical Benchmark is 33%. The granular PFS of Historical Bechmark is 4,16, 5, 12, 14, 7, 5, 5, 12, 9, 24 and 13 months (Gururangan et al,. Neuro Oncol. 2008, Table 3) |
up to 12 months
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Objective Radiographic Response Rate
Časové okno: Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of subjects who show partial or complete response (CR+PR) to therapy, SD (stable disease), and PD (progressive disease) or not assessable, using RECIST criteria based on their best overall response over 8 weeks when comparing pre-ACT vs. post-ACT MRI.
|
Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
|
Change in Cytokine Profile for IFNg
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post ACT therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline (pre-ACT) to post treatment (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered) changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Overall Survival (OS) Rate
Časové okno: baseline up to 12 months
|
12-month OS calculated based on benchmark. OS-12 is the proportion of participants with OS at 12 months. |
baseline up to 12 months
|
|
Change in Type 1 Interferon
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Type 2 Interferon
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Naive T Cells in PBMC
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline (pre-treatment) to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL10
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL12p70
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL2
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL4
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL6
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for TNFa
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in TLR Activation Status
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in TLR activation status in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
We quantified pathway activity using GSVA applied to normalized RNA-seq expression data.
The enrichment score for each sample was defined as the maximum deviation from zero of this running sum, yielding a dimensionless GSVA score that represents the relative coordinated up- or down-regulation of TLR pathway genes within that sample compared to the background transcriptome.
Higher GSVA score represents upregulation and lower GSVA score represents downregulation.
There is no clinical relevance threshold.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Memory T Cells in PBMC
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Naive T Cells in PBMC
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Memory T Cells in PBMC
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of Treg T Cells in PBMC
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of NK Cells in PBMC
Časové okno: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Jiné číslo grantu/financování: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Jiný identifikátor: Department of Defense)
- OCR13166 (Jiný identifikátor: University of Florida)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .