Vaksineimmunterapi for tilbakevendende medulloblastom og primitiv nevroektodermal svulst (Re-MATCH)
Tilbakevendende medulloblastom og primitiv nevroektodermal tumor Adoptiv T-celleterapi under restitusjon fra myeloablativ kjemoterapi og hematopoetisk stamcelletransplantasjon
Immunterapi er en spesifikk tilnærming til behandling av kreft som har vist seg lovende hos voksne pasienter for behandling av melanom, ondartede hjernesvulster og andre kreftformer. Studieforskerne vil bruke erfaringen de har fått fra disse studiene til å prøve å forbedre resultatet for barn som er rammet av en tilbakevendende hjernesvulst.
Omtrent 35 pasienter med første tilbakefall av medulloblastom (reMB)/supratentorial primitive neuroectodermal tumors (PNETs) vil bli behandlet med tumorspesifikke immunceller og dendrittiske cellevaksiner for å se hvilken innvirkning de har på svulsten.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Ondartede hjernesvulster representerer nå den hyppigste årsaken til kreftdød hos barn. Til tross for aggressiv og svært giftig multimodalitetsterapi inkludert kirurgi, kraniospinal stråling og høydose kjemoterapi kombinert med perifer blodstamcelletransplantasjon, ble nesten halvparten av barna diagnostisert med de vanligste maligne hjernesvulstene, medulloblastom (MB) og primitive nevroektodermale svulster ( PNET), vil fortsatt dø av tilbakevendende sykdom. Videre sitter overlevende ofte igjen med alvorlige og livslange behandlingsassosierte kognitive og motoriske mangler. Utviklingen av mer effektive og tumorspesifikke terapier som ikke vil gi ytterligere toksisitet til eksisterende behandlinger er avgjørende for å forbedre kliniske resultater for barn som er berørt av MB/PNET. Immunterapi rettet mot tumorspesifikke antigener uttrykt i hjernesvulster er en modalitet som potensielt er i stand til å møte dette klare og presserende behovet.
Til tross for betydelige fremskritt og lovende kliniske resultater observert i immunterapistudier rettet mot voksne maligne hjernesvulster, har innsatsen i immunologisk behandling av pediatriske hjernesvulster vært begrenset til relativt få bemerkelsesverdige studier. Dette skyldes, i det minste delvis, det ofte begrensede levedyktige tumorvevet som er tilgjengelig for tumorcellebaserte vaksinepreparater, og mangelen på identifikasjon av konsekvent uttrykte tumorspesifikke antigener i disse kreftformene.
Bruken av total tumor RNA (TTRNA)-ladede dendrittiske celler (DCs) ble utviklet ved Duke University, som en ny plattform for å indusere potente immunologiske responser mot mangfoldet av ukarakteriserte og pasientspesifikke antigener som er tilstede i ondartede tumorceller. Duke demonstrerte at tilstrekkelig RNA for kliniske vaksinepreparater kan forsterkes med høy nøyaktighet ved bruk av eksisterende molekylære teknologier fra så få som 500 isolerte pediatriske og voksne hjernetumorceller, og tillater dermed vaksinepreparering fra kirurgiske biopsier og til og med mikrodisserte arkivsvulstprøver.
Immunterapi administrert under restitusjon fra kjemoterapi kan ha enorme fordeler, ettersom adoptiv cellulær terapi etter lymfodepletive kondisjoneringsregimer har dukket opp som den mest effektive behandlingsstrategien for avansert og refraktært melanom. Vår hypotese er at DC + ex vivo utvidet autolog lymfocyttoverføring (xALT) terapi rettet mot tilbakevendende MB/PNET under utvinning fra myeloablativ kjemoterapi vil være trygg og vil forlenge overlevelsen hos barn og unge voksne med tilbakevendende MB/PNET.
I denne studien vil etterforskerne behandle pasienter med første tilbakefall av reMB/PNET etter fullføring av definitiv strålebehandling med autolog tumorspesifikk T-celle-immunterapi (TTRNA-xALT) pluss TTRNA-lastet dendritisk cellevaksine.
Etter kirurgisk reseksjon, biopsi eller cytologiundersøkelse med bekreftende patologisk diagnose, vil pasienter bli registrert i gruppe A (høydose-kjemoterapi eller HDC) eller gruppe B (ikke-myeloablativ eller NMA-redningskjemoterapi) basert på kvalifisering for HDC. Pasienter med lokalisert tilbakefall og ikke har sviktet HDC+ perifer blodstamcelletransplantasjon (PBSCT) tidligere vil bli registrert i gruppe A. Pasienter med disseminert sykdom, har tidligere mislyktes med HDC+PBSCT, eller anses på annen måte som dårlige kandidater for HDC basert på generell helsestatus , men ellers oppfyller kvalifikasjonskriteriene, vil bli registrert i gruppe B. Alle pasienter vil motta DC + xALT-behandling.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forente stater, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Forente stater, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Forente stater, 32610
- University of Florida
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Screening:
- Alder ≤ 30 år.
- Mistenkt første tilbakefall/progresjon av MB/PNET siden fullføring av definitiv fokal +/- kraniospinal bestråling. Sykdomsprogresjon før de mottar definitiv fokal +/- kraniospinal bestråling vil ikke diskvalifisere pasienter fra innrullering hvis de senere har mislyktes med definitiv strålebehandling og er ved første tilbakefall/progresjon på tidspunktet for innrullering. Pasienter som ikke er i stand til å motta strålebehandling på grunn av genetiske lidelser som setter dem i betydelig risiko for stråleinduserte sekundære maligniteter (dvs. Gorlins syndrom eller NF1-mutasjon) er kvalifisert for registrering ved første sykdomsresidiv/progresjon.
Re-MATCH-protokoll:
- Pasienter må ha histologisk bekreftet residiverende MB/PNET som er et første tilbakefall/progresjon etter fullført definitiv strålebehandling +/- kraniospinal bestråling. Pasienter med et første tilbakefall/progresjon som ikke er i stand til å motta strålebehandling på grunn av genetiske lidelser som setter dem i betydelig risiko for stråleinduserte sekundære maligniteter (dvs. Gorlins syndrom eller NF1-mutasjon) er kvalifisert for påmelding.
- Pasienter med nevrologiske mangler bør ha underskudd som er stabile i minimum 1 uke før registrering.
- Karnofsky Performance Status på ≥ 50 % eller Lansky Performance Score på ≥ 50.
- Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/µl (støttes ikke).
- Blodplater ≥ 100 000/µl (ikke støttet).
- Hemoglobin > 8 g/dL (kan støttes).
- Serumkreatinin ≤ øvre grense for institusjonell normal
- Bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense for alder.
- Serum glutaminoksaloeddiksyretransaminase (ALT) ≤ 3 ganger institusjonell øvre normalgrense for alder.
- Serum glutaminoksaloeddiksyretransaminase (AST) ≤ 3 ganger institusjonell øvre normalgrense for alder.
- Pasienter med fruktbar eller barnefarlig potensial må være villige til å bruke en medisinsk akseptabel form for prevensjon, som inkluderer avholdenhet, mens de behandles i denne studien.
- Pasienten eller pasientens foresatte samtykker til perifere blodstamceller (PBSC) og/eller benmargshøsting etter registrering hvis PBSC eller benmarg (CD34-tall på minst 2x10^6/kg) ikke tidligere har vært lagret og tilgjengelig for bruk.
- Signert informert samtykke i henhold til institusjonelle retningslinjer må innhentes før registrering.
Ekskluderingskriterier:
- Gravid eller trenger å amme i løpet av studieperioden.
- Aktiv infeksjon som krever behandling eller en uforklarlig febril (> 101,5F) sykdom.
- Kjent immunsuppressiv sykdom, infeksjon med humant immunsviktvirus eller bærere av hepatitt B- eller hepatitt C-virus.
- Pasienter med aktiv nyre-, hjerte- (kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, myokarditt) eller lungesykdom.
- Pasienter som samtidig får immunsuppressive midler for medisinsk tilstand.
- Pasienter som trenger definitiv strålebehandling for behandling av tilbakevendende MB/PNET. Fokal boost-strålebehandling kan gis før immunterapi hvis nødvendig for lokal kontroll.
- Pasienter som får annen samtidig kreftbehandling eller medikamentell behandling.
- Pasienter med enhver klinisk signifikant urelatert systemisk sykdom (alvorlige infeksjoner eller betydelig dysfunksjon av hjerte, lunge, lever eller andre organer).
- Pasienter med manglende evne til å returnere for oppfølgingsbesøk eller innhente oppfølgingsstudier som kreves for å vurdere toksisitet til terapi.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Gruppe A
Høydose kjemoterapi pluss perifert blodstamcelletransplantasjon etterfulgt av TTRNA-xALT og TTRNA-DCs.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg ved intravenøs injeksjon én gang.
TTRNA-DCs 1 x 10^7 ved intradermal injeksjon hver 2. uke for 3 totale doser.
|
|
Eksperimentell: Gruppe B
NMA Salvage kjemoterapi pluss perifert blodstamcelletransplantasjon etterfulgt av TTRNA-xALT og TTRNA-DCs.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg ved intravenøs injeksjon én gang.
TTRNA-DCs 1 x 10^7 ved intradermal injeksjon hver 2. uke for 3 totale doser.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
12 Month Progression-free Survival (PFS-12)
Tidsramme: up to 12 months
|
PFS-12 is the number of participants (%) with PFS at 12 months. PFS is defined as time interval from date of first DC vaccine to date of progression (death is also treated as progression) or censoring, whichever happens first. The PFS-12 of Historical Benchmark is 33%. The granular PFS of Historical Bechmark is 4,16, 5, 12, 14, 7, 5, 5, 12, 9, 24 and 13 months (Gururangan et al,. Neuro Oncol. 2008, Table 3) |
up to 12 months
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objective Radiographic Response Rate
Tidsramme: Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of subjects who show partial or complete response (CR+PR) to therapy, SD (stable disease), and PD (progressive disease) or not assessable, using RECIST criteria based on their best overall response over 8 weeks when comparing pre-ACT vs. post-ACT MRI.
|
Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
|
Change in Cytokine Profile for IFNg
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post ACT therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline (pre-ACT) to post treatment (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered) changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Overall Survival (OS) Rate
Tidsramme: baseline up to 12 months
|
12-month OS calculated based on benchmark. OS-12 is the proportion of participants with OS at 12 months. |
baseline up to 12 months
|
|
Change in Type 1 Interferon
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Type 2 Interferon
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Naive T Cells in PBMC
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline (pre-treatment) to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL10
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL12p70
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL2
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL4
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL6
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for TNFa
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in TLR Activation Status
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in TLR activation status in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
We quantified pathway activity using GSVA applied to normalized RNA-seq expression data.
The enrichment score for each sample was defined as the maximum deviation from zero of this running sum, yielding a dimensionless GSVA score that represents the relative coordinated up- or down-regulation of TLR pathway genes within that sample compared to the background transcriptome.
Higher GSVA score represents upregulation and lower GSVA score represents downregulation.
There is no clinical relevance threshold.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Memory T Cells in PBMC
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Naive T Cells in PBMC
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Memory T Cells in PBMC
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of Treg T Cells in PBMC
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of NK Cells in PBMC
Tidsramme: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Antatt)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Annet stipend/finansieringsnummer: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Annen identifikator: Department of Defense)
- OCR13166 (Annen identifikator: University of Florida)
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .