Immunoterapia vaccinale per medulloblastoma ricorrente e tumore neuroectodermico primitivo (Re-MATCH)
Medulloblastoma ricorrente e tumore neuroectodermico primitivo Terapia con cellule T adottive durante il recupero dalla chemioterapia mieloablativa e dal trapianto di cellule staminali emopoietiche
L'immunoterapia è un approccio specifico al trattamento del cancro che ha mostrato risultati promettenti nei pazienti adulti per il trattamento del melanoma, dei tumori cerebrali maligni e di altri tipi di cancro. I ricercatori dello studio utilizzeranno l'esperienza acquisita da questi studi per cercare di migliorare l'esito per i bambini affetti da un tumore cerebrale ricorrente.
Circa 35 pazienti con prima recidiva di medulloblastoma (reMB)/tumori neuroectodermici primitivi sopratentoriali (PNET) saranno trattati con cellule immunitarie specifiche del tumore e vaccini a cellule dendritiche per vedere quale impatto hanno sul tumore.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
I tumori cerebrali maligni rappresentano oggi la causa più frequente di morte per cancro nei bambini. Nonostante la terapia multimodale aggressiva e altamente tossica comprendente chirurgia, radiazioni craniospinali e chemioterapia ad alte dosi accoppiata con trapianto di cellule staminali del sangue periferico, quasi la metà dei bambini diagnosticati con i tumori cerebrali maligni più comuni, il medulloblastoma (MB) e i tumori neuroectodermici primitivi. PNET), moriranno comunque per malattia ricorrente. Inoltre, i sopravvissuti sono spesso lasciati con deficit cognitivi e motori associati al trattamento gravi e permanenti. Lo sviluppo di terapie più efficaci e specifiche per il tumore che non aggiungano ulteriore tossicità ai trattamenti esistenti è fondamentale per migliorare i risultati clinici per i bambini affetti da MB/PNET. L'immunoterapia mirata agli antigeni tumore-specifici espressi all'interno dei tumori cerebrali è una modalità potenzialmente in grado di soddisfare questa chiara e urgente esigenza.
Nonostante i notevoli progressi e i risultati clinici promettenti osservati negli studi di immunoterapia diretti contro i tumori cerebrali maligni dell'adulto, gli sforzi nel trattamento immunologico dei tumori cerebrali pediatrici sono stati limitati a relativamente pochi studi degni di nota. Ciò è dovuto, almeno in parte, al tessuto tumorale vitale spesso limitato disponibile per le preparazioni di vaccini a base di cellule tumorali e alla mancanza di identificazione di antigeni specifici del tumore espressi in modo coerente all'interno di questi tumori.
L'uso di cellule dendritiche (DC) caricate con RNA tumorale totale (TTRNA) è stato sperimentato alla Duke University, come una nuova piattaforma per indurre potenti risposte immunologiche contro la varietà di antigeni non caratterizzati e specifici del paziente presenti all'interno delle cellule tumorali maligne. Duke ha dimostrato che un RNA sufficiente per le preparazioni di vaccini clinici può essere amplificato con alta fedeltà utilizzando le tecnologie molecolari esistenti da un minimo di 500 cellule tumorali cerebrali pediatriche e adulte isolate, consentendo così la preparazione del vaccino da biopsie chirurgiche e persino campioni tumorali d'archivio microdissezionati.
L'immunoterapia somministrata durante il recupero dalla chemioterapia può avere enormi vantaggi, poiché la terapia cellulare adottiva dopo regimi di condizionamento linfodepletivo è emersa come la strategia di trattamento più efficace per il melanoma avanzato e refrattario. La nostra ipotesi è che la terapia di trasferimento di linfociti autologhi (xALT) espansa DC + ex vivo mirata a MB/PNET ricorrenti durante il recupero dalla chemioterapia mieloablativa sarà sicura e prolungherà la sopravvivenza nei bambini e nei giovani adulti con MB/PNET ricorrenti.
In questo studio, i ricercatori tratteranno i pazienti con reMB / PNET di prima recidiva dopo il completamento della radioterapia definitiva con immunoterapia a cellule T autologhe specifiche per il tumore (TTRNA-xALT) più vaccino a cellule dendritiche caricato con TTRNA.
Dopo la resezione chirurgica, la biopsia o l'esame citologico con diagnosi patologica di conferma, i pazienti verranno arruolati nel Gruppo A (chemioterapia ad alte dosi o HDC) o Gruppo B (chemioterapia di salvataggio non mieloablativa o NMA) in base all'idoneità per HDC. I pazienti con recidiva localizzata e che non hanno fallito HDC+ trapianto di cellule staminali del sangue periferico (PBSCT) in precedenza verranno arruolati nel Gruppo A. Pazienti con malattia disseminata, che hanno precedentemente fallito HDC+PBSCT o sono altrimenti considerati candidati scarsi per HDC in base allo stato di salute generale , ma per il resto soddisfano i criteri di ammissibilità, saranno arruolati nel gruppo B. Tutti i pazienti riceveranno la terapia DC + xALT.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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California
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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-
District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Stati Uniti, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, Stati Uniti, 32610
- University of Florida
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Selezione:
- Età ≤ 30 anni.
- Sospetta prima recidiva/progressione di MB/PNET dal completamento dell'irradiazione focale +/- craniospinale definitiva. La progressione della malattia prima di ricevere l'irradiazione focale +/- craniospinale definitiva non escluderà i pazienti dall'arruolamento se successivamente hanno fallito la radioterapia definitiva e sono alla prima recidiva/progressione al momento dell'arruolamento. Pazienti che non sono in grado di ricevere radioterapia a causa di malattie genetiche che li espongono a un rischio significativo di neoplasie secondarie indotte da radiazioni (ad es. sindrome di Gorlin o mutazione NF1) sono eleggibili per l'arruolamento alla prima recidiva/progressione della malattia.
Protocollo Re-MATCH:
- I pazienti devono avere una recidiva di MB/PNET confermata istologicamente, ovvero una prima recidiva/progressione dopo il completamento della radioterapia definitiva +/- irradiazione craniospinale. Pazienti con una prima recidiva/progressione che non sono in grado di ricevere radioterapia a causa di malattie genetiche che li espongono a un rischio significativo di neoplasie secondarie indotte da radiazioni (es. sindrome di Gorlin o mutazione NF1) sono idonei per l'arruolamento.
- I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima della registrazione.
- Karnofsky Performance Status ≥ 50% o Lansky Performance Score ≥ 50.
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/µl (non supportata).
- Piastrine ≥ 100.000/µl (non supportate).
- Emoglobina > 8 g/dL (può essere supportata).
- Creatinina sierica ≤ limite superiore della norma istituzionale
- Bilirubina ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età.
- Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore istituzionale della norma per l'età.
- Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (AST) ≤ 3 volte il limite superiore istituzionale della norma per l'età.
- I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare una forma di controllo delle nascite accettabile dal punto di vista medico, che include l'astinenza, durante il trattamento in questo studio.
- Il paziente o il tutore del paziente acconsente al prelievo di cellule staminali del sangue periferico (PBSC) e/o del midollo osseo dopo la registrazione se le PBSC o il midollo osseo (conta di CD34 di almeno 2x10^6/kg) non sono stati precedentemente conservati e disponibili per l'uso.
- Il consenso informato firmato secondo le linee guida istituzionali deve essere ottenuto prima della registrazione.
Criteri di esclusione:
- Incinta o bisogno di allattare durante il periodo di studio.
- Infezione attiva che richiede trattamento o malattia febbrile inspiegabile (> 101,5F).
- Malattia immunosoppressiva nota, infezione da virus dell'immunodeficienza umana o portatori del virus dell'epatite B o dell'epatite C.
- Pazienti con malattia renale, cardiaca (insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, miocardite) o polmonare attiva.
- Pazienti che ricevono agenti immunosoppressori concomitanti per condizione medica.
- Pazienti che necessitano di radioterapia definitiva per il trattamento di MB/PNET ricorrenti. La radioterapia con boost focale può essere somministrata prima dell'immunoterapia se richiesta per il controllo locale.
- Pazienti che ricevono qualsiasi altra terapia farmacologica antitumorale o sperimentale concomitante.
- Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi).
- Pazienti con impossibilità di tornare per le visite di follow-up o ottenere studi di follow-up necessari per valutare la tossicità della terapia.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Gruppo A
Chemioterapia ad alte dosi più trapianto di cellule staminali del sangue periferico seguito da TTRNA-xALT e TTRNA-DC.
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TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg mediante iniezione endovenosa una volta.
TTRNA-DC 1 x 10^7 mediante iniezione intradermica ogni 2 settimane per 3 dosi totali.
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Sperimentale: Gruppo B
NMA Salvage chemioterapia più trapianto di cellule staminali del sangue periferico seguito da TTRNA-xALT e TTRNA-DC.
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TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg mediante iniezione endovenosa una volta.
TTRNA-DC 1 x 10^7 mediante iniezione intradermica ogni 2 settimane per 3 dosi totali.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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12 Month Progression-free Survival (PFS-12)
Lasso di tempo: up to 12 months
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PFS-12 is the number of participants (%) with PFS at 12 months. PFS is defined as time interval from date of first DC vaccine to date of progression (death is also treated as progression) or censoring, whichever happens first. The PFS-12 of Historical Benchmark is 33%. The granular PFS of Historical Bechmark is 4,16, 5, 12, 14, 7, 5, 5, 12, 9, 24 and 13 months (Gururangan et al,. Neuro Oncol. 2008, Table 3) |
up to 12 months
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Objective Radiographic Response Rate
Lasso di tempo: Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
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Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of subjects who show partial or complete response (CR+PR) to therapy, SD (stable disease), and PD (progressive disease) or not assessable, using RECIST criteria based on their best overall response over 8 weeks when comparing pre-ACT vs. post-ACT MRI.
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Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
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Change in Cytokine Profile for IFNg
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post ACT therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline (pre-ACT) to post treatment (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered) changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Overall Survival (OS) Rate
Lasso di tempo: baseline up to 12 months
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12-month OS calculated based on benchmark. OS-12 is the proportion of participants with OS at 12 months. |
baseline up to 12 months
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Change in Type 1 Interferon
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Type 2 Interferon
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD8 Naive T Cells in PBMC
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline (pre-treatment) to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL10
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL12p70
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL2
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL4
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL6
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for TNFa
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in TLR Activation Status
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in TLR activation status in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
We quantified pathway activity using GSVA applied to normalized RNA-seq expression data.
The enrichment score for each sample was defined as the maximum deviation from zero of this running sum, yielding a dimensionless GSVA score that represents the relative coordinated up- or down-regulation of TLR pathway genes within that sample compared to the background transcriptome.
Higher GSVA score represents upregulation and lower GSVA score represents downregulation.
There is no clinical relevance threshold.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD8 Memory T Cells in PBMC
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD4 Naive T Cells in PBMC
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD4 Memory T Cells in PBMC
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of Treg T Cells in PBMC
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of NK Cells in PBMC
Lasso di tempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
Pubblicazioni e link utili
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
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Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
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Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Altro identificatore: Department of Defense)
- OCR13166 (Altro identificatore: University of Florida)
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