Impfstoff-Immuntherapie für rezidivierendes Medulloblastom und primitiven neuroektodermalen Tumor (Re-MATCH)

Bösartige Hirntumore stellen mittlerweile die häufigste Krebstodesursache bei Kindern dar. Trotz aggressiver und hochtoxischer multimodaler Therapie, einschließlich Operation, kraniospinaler Bestrahlung und Hochdosis-Chemotherapie in Verbindung mit peripherer Blutstammzelltransplantation, wurden bei fast der Hälfte der Kinder die häufigsten bösartigen Hirntumoren, Medulloblastome (MB) und primitive neuroektodermale Tumore diagnostiziert ( PNET), wird immer noch an einer wiederkehrenden Krankheit sterben. Darüber hinaus bleiben Überlebende oft mit schweren und lebenslangen behandlungsassoziierten kognitiven und motorischen Defiziten zurück. Die Entwicklung wirksamerer und tumorspezifischer Therapien, die keine weitere Toxizität zu bestehenden Behandlungen hinzufügen, ist von größter Bedeutung für die Verbesserung der klinischen Ergebnisse für Kinder, die von MB/PNETs betroffen sind. Die Immuntherapie, die auf tumorspezifische Antigene abzielt, die in Hirntumoren exprimiert werden, ist eine Modalität, die möglicherweise in der Lage ist, diesen klaren und dringenden Bedarf zu decken.

Trotz beträchtlicher Fortschritte und vielversprechender klinischer Ergebnisse, die in Immuntherapieversuchen gegen bösartige Hirntumoren bei Erwachsenen beobachtet wurden, waren die Bemühungen in der immunologischen Behandlung von pädiatrischen Hirntumoren auf relativ wenige bemerkenswerte Studien beschränkt. Dies liegt zumindest teilweise an dem oft begrenzten lebensfähigen Tumorgewebe, das für auf Tumorzellen basierende Impfstoffpräparate zur Verfügung steht, und an der fehlenden Identifizierung konsistent exprimierter tumorspezifischer Antigene innerhalb dieser Krebsarten.

Die Verwendung von mit Gesamttumor-RNA (TTRNA) beladenen dendritischen Zellen (DCs) wurde an der Duke University als neuartige Plattform zur Induktion potenter immunologischer Reaktionen gegen die Vielfalt uncharakterisierter und patientenspezifischer Antigene, die in bösartigen Tumorzellen vorhanden sind, entwickelt. Duke demonstrierte, dass ausreichend RNA für klinische Impfstoffzubereitungen mit hoher Genauigkeit unter Verwendung vorhandener molekularer Technologien aus nur 500 isolierten pädiatrischen und erwachsenen Hirntumorzellen amplifiziert werden kann, wodurch die Impfstoffzubereitung aus chirurgischen Biopsien und sogar mikrodissezierten archivierten Tumorproben ermöglicht wird.

Eine Immuntherapie, die während der Genesung von einer Chemotherapie verabreicht wird, kann enorme Vorteile haben, da sich die adoptive Zelltherapie nach lymphodepletiven Konditionierungsschemata als die effektivste Behandlungsstrategie für fortgeschrittenes und refraktäres Melanom herausgestellt hat. Unsere Hypothese ist, dass die DC + ex vivo erweiterte autologe Lymphozytentransfer (xALT)-Therapie, die auf rezidivierende MB/PNETs während der Erholung von einer myeloablativen Chemotherapie abzielt, sicher ist und das Überleben bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierenden MB/PNETs verlängert.

In dieser Studie behandeln die Prüfärzte Patienten mit reMB/PNETs mit erstem Wiederauftreten nach Abschluss der endgültigen Strahlentherapie mit autologer tumorspezifischer T-Zell-Immuntherapie (TTRNA-xALT) plus TTRNA-beladenem dendritischen Zellimpfstoff.

Nach chirurgischer Resektion, Biopsie oder zytologischer Untersuchung mit bestätigender pathologischer Diagnose werden die Patienten je nach Eignung für HDC in Gruppe A (Hochdosis-Chemotherapie oder HDC) oder Gruppe B (nicht-myeloablative oder NMA-Salvage-Chemotherapie) aufgenommen. Patienten mit lokalisiertem Rückfall und nicht zuvor fehlgeschlagener HDC+ peripherer Blutstammzelltransplantation (PBSCT) werden in Gruppe A aufgenommen. Patienten mit disseminierter Krankheit, zuvor fehlgeschlagener HDC+PBSCT oder anderweitig als schlechte Kandidaten für HDC auf der Grundlage des allgemeinen Gesundheitszustands , aber ansonsten die Eignungskriterien erfüllen, werden in Gruppe B aufgenommen. Alle Patienten erhalten eine DC + xALT-Therapie.