Vaccinimmunotherapie voor recidiverend medulloblastoom en primitieve neuro-ectodermale tumor (Re-MATCH)
Recidiverend medulloblastoom en primitieve neuro-ectodermale tumor Adoptieve T-celtherapie tijdens herstel van myeloablatieve chemotherapie en hematopoëtische stamceltransplantatie
Immunotherapie is een specifieke benadering voor de behandeling van kanker die veelbelovend is gebleken bij volwassen patiënten voor de behandeling van melanoom, kwaadaardige hersentumoren en andere vormen van kanker. De onderzoeksonderzoekers zullen de ervaring die ze hebben opgedaan met deze onderzoeken gebruiken om te proberen de uitkomst te verbeteren voor kinderen die getroffen zijn door een terugkerende hersentumor.
Ongeveer 35 patiënten met een eerste recidief van medulloblastoom (reMB)/supratentoriale primitieve neuro-ectodermale tumoren (PNET's) zullen worden behandeld met tumorspecifieke immuuncellen en dendritische celvaccins om te zien welke impact ze hebben op de tumor.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Kwaadaardige hersentumoren vertegenwoordigen nu de meest voorkomende doodsoorzaak door kanker bij kinderen. Ondanks agressieve en zeer toxische multimodaliteitstherapie, waaronder chirurgie, craniospinale bestraling en hooggedoseerde chemotherapie in combinatie met perifere bloedstamceltransplantatie, kreeg bijna de helft van de kinderen de diagnose van de meest voorkomende kwaadaardige hersentumoren, medulloblastoom (MB) en primitieve neuroectodermale tumoren ( PNET), zal nog steeds sterven aan terugkerende ziekte. Bovendien blijven overlevenden vaak achter met ernstige en levenslange behandelingsgerelateerde cognitieve en motorische stoornissen. De ontwikkeling van effectievere en tumorspecifieke therapieën die geen verdere toxiciteit aan bestaande behandelingen zullen toevoegen, is van het grootste belang bij het verbeteren van de klinische resultaten voor kinderen met MB/PNET's. Immunotherapie gericht op tumorspecifieke antigenen die tot expressie komen in hersentumoren is een modaliteit die potentieel in staat is om aan deze duidelijke en dringende behoefte te voldoen.
Ondanks aanzienlijke vooruitgang en veelbelovende klinische resultaten die zijn waargenomen in immunotherapie-onderzoeken gericht tegen kwaadaardige hersentumoren bij volwassenen, zijn de inspanningen bij de immunologische behandeling van hersentumoren bij kinderen beperkt gebleven tot relatief weinig opmerkelijke onderzoeken. Dit is, althans gedeeltelijk, het gevolg van het vaak beperkte levensvatbare tumorweefsel dat beschikbaar is voor op tumorcellen gebaseerde vaccinpreparaten en het gebrek aan identificatie van consistent tot expressie gebrachte tumorspecifieke antigenen in deze kankers.
Het gebruik van met totaal tumor-RNA (TTRNA) beladen dendritische cellen (DC's) werd gepionierd aan de Duke University, als een nieuw platform voor het induceren van krachtige immunologische reacties tegen de verscheidenheid aan niet-gekarakteriseerde en patiëntspecifieke antigenen die aanwezig zijn in kwaadaardige tumorcellen. Duke toonde aan dat voldoende RNA voor klinische vaccinpreparaten met hoge getrouwheid kan worden geamplificeerd met behulp van bestaande moleculaire technologieën van slechts 500 geïsoleerde pediatrische en volwassen hersentumorcellen, waardoor vaccinpreparatie mogelijk is uit chirurgische biopsieën en zelfs gemicrodissecteerde gearchiveerde tumorspecimens.
Immunotherapie toegediend tijdens herstel van chemotherapie kan enorme voordelen hebben, aangezien adoptieve cellulaire therapie na lymfodepletieve conditioneringsregimes naar voren is gekomen als de meest effectieve behandelingsstrategie voor gevorderd en refractair melanoom. Onze hypothese is dat DC + ex vivo uitgebreide autologe lymfocytenoverdracht (xALT)-therapie gericht op recidiverende MB/PNET's tijdens herstel van myeloablatieve chemotherapie veilig zal zijn en de overleving zal verlengen bij kinderen en jongvolwassenen met recidiverende MB/PNET's.
In deze studie zullen de onderzoekers patiënten behandelen met een eerste recidief van reMB/PNET's na voltooiing van definitieve bestralingstherapie met autologe tumorspecifieke T-celimmunotherapie (TTRNA-xALT) plus TTRNA-geladen dendritische celvaccin.
Na chirurgische resectie, biopsie of cytologisch onderzoek met bevestigende pathologische diagnose, worden patiënten ingeschreven in groep A (hooggedoseerde chemotherapie of HDC) of groep B (niet-myeloablatieve of NMA-salvagechemotherapie) op basis van geschiktheid voor HDC. Patiënten met een gelokaliseerde recidief en bij wie HDC+ perifere bloedstamceltransplantatie (PBSCT) eerder niet is mislukt, worden opgenomen in groep A. Patiënten met gedissemineerde ziekte, bij wie eerder HDC+PBSCT is mislukt, of worden anderszins beschouwd als slechte kandidaten voor HDC op basis van de algemene gezondheidsstatus , maar verder voldoen aan de geschiktheidscriteria, worden ingeschreven in groep B. Alle patiënten krijgen DC + xALT-therapie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Verenigde Staten, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Verenigde Staten, 32610
- University of Florida
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
screening:
- Leeftijd ≤ 30 jaar.
- Vermoedelijke eerste recidief/progressie van MB/PNET sinds definitieve focale +/- craniospinale bestraling. Ziekteprogressie voorafgaand aan het ontvangen van definitieve focale +/- craniospinale bestraling zal patiënten niet diskwalificeren van inschrijving als ze vervolgens geen definitieve radiotherapie hebben ondergaan en bij eerste recidief/progressie zijn op het moment van inschrijving. Patiënten die geen radiotherapie kunnen krijgen vanwege genetische aandoeningen waardoor ze een aanzienlijk risico lopen op door straling veroorzaakte secundaire maligniteiten (d.w.z. Gorlin-syndroom of NF1-mutatie) komen in aanmerking voor inschrijving bij de eerste terugkeer/progressie van de ziekte.
Re-MATCH-protocol:
- Patiënten moeten histologisch bevestigd terugkerende MB/PNET hebben, wat een eerste terugval/progressie is na voltooiing van definitieve radiotherapie +/- craniospinale bestraling. Patiënten met een eerste recidief/progressie die geen radiotherapie kunnen ondergaan vanwege genetische aandoeningen waardoor ze een aanzienlijk risico lopen op door straling veroorzaakte secundaire maligniteiten (bijv. Gorlin-syndroom of NF1-mutatie) komen in aanmerking voor inschrijving.
- Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 1 week voorafgaand aan registratie stabiel zijn.
- Karnofsky-prestatiestatus van ≥ 50% of Lansky-prestatiescore van ≥ 50.
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/µl (niet ondersteund).
- Bloedplaatjes ≥ 100.000/µl (niet ondersteund).
- Hemoglobine > 8 g/dL (mogelijk ondersteund).
- Serumcreatinine ≤ bovengrens van institutioneel normaal
- Bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van normaal voor leeftijd.
- Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (ALAT) ≤ 3 maal de institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd.
- Serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (AST) ≤ 3 keer de institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd.
- Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken, waaronder onthouding, terwijl ze in dit onderzoek worden behandeld.
- Toestemming van patiënt of patiëntvoogd met perifere bloedstamcellen (PBSC) en/of beenmergoogst na registratie als PBSC of beenmerg (CD34-telling van ten minste 2x10^6/kg) niet eerder is opgeslagen en beschikbaar is voor gebruik.
- Ondertekende geïnformeerde toestemming volgens de richtlijnen van de instelling moet voorafgaand aan de registratie worden verkregen.
Uitsluitingscriteria:
- Zwanger of moet borstvoeding geven tijdens de onderzoeksperiode.
- Actieve infectie die behandeling vereist of een onverklaarbare ziekte met koorts (> 101.5F).
- Bekende immunosuppressieve ziekte, infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of dragers van het hepatitis B- of hepatitis C-virus.
- Patiënten met actieve nier-, cardiale (congestief hartfalen, myocardinfarct, myocarditis) of longziekte.
- Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva krijgen vanwege een medische aandoening.
- Patiënten die definitieve radiotherapie nodig hebben voor de behandeling van recidiverende MB/PNET. Focal boost-radiotherapie kan voorafgaand aan immunotherapie worden toegediend, indien nodig voor lokale controle.
- Patiënten die een andere gelijktijdige behandeling tegen kanker of een geneesmiddel in onderzoek krijgen.
- Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante hart-, long-, lever- of andere orgaandisfunctie).
- Patiënten die niet kunnen terugkeren voor vervolgbezoeken of die geen vervolgonderzoeken kunnen ondergaan die nodig zijn om de toxiciteit voor de therapie te beoordelen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Groep A
Hoge dosis chemotherapie plus perifere bloedstamceltransplantatie gevolgd door TTRNA-xALT en TTRNA-DC's.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg eenmaal intraveneus geïnjecteerd.
TTRNA-DC's 1 x 10^7 door intradermale injectie elke 2 weken voor 3 totale doses.
|
|
Experimenteel: Groep B
NMA Salvage-chemotherapie plus perifere bloedstamceltransplantatie gevolgd door TTRNA-xALT en TTRNA-DC's.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg eenmaal intraveneus geïnjecteerd.
TTRNA-DC's 1 x 10^7 door intradermale injectie elke 2 weken voor 3 totale doses.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
12 Month Progression-free Survival (PFS-12)
Tijdsspanne: up to 12 months
|
PFS-12 is the number of participants (%) with PFS at 12 months. PFS is defined as time interval from date of first DC vaccine to date of progression (death is also treated as progression) or censoring, whichever happens first. The PFS-12 of Historical Benchmark is 33%. The granular PFS of Historical Bechmark is 4,16, 5, 12, 14, 7, 5, 5, 12, 9, 24 and 13 months (Gururangan et al,. Neuro Oncol. 2008, Table 3) |
up to 12 months
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Objective Radiographic Response Rate
Tijdsspanne: Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of subjects who show partial or complete response (CR+PR) to therapy, SD (stable disease), and PD (progressive disease) or not assessable, using RECIST criteria based on their best overall response over 8 weeks when comparing pre-ACT vs. post-ACT MRI.
|
Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
|
Change in Cytokine Profile for IFNg
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post ACT therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline (pre-ACT) to post treatment (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered) changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Overall Survival (OS) Rate
Tijdsspanne: baseline up to 12 months
|
12-month OS calculated based on benchmark. OS-12 is the proportion of participants with OS at 12 months. |
baseline up to 12 months
|
|
Change in Type 1 Interferon
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Type 2 Interferon
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Naive T Cells in PBMC
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline (pre-treatment) to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL10
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL12p70
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL2
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL4
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL6
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for TNFa
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in TLR Activation Status
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in TLR activation status in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
We quantified pathway activity using GSVA applied to normalized RNA-seq expression data.
The enrichment score for each sample was defined as the maximum deviation from zero of this running sum, yielding a dimensionless GSVA score that represents the relative coordinated up- or down-regulation of TLR pathway genes within that sample compared to the background transcriptome.
Higher GSVA score represents upregulation and lower GSVA score represents downregulation.
There is no clinical relevance threshold.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Memory T Cells in PBMC
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Naive T Cells in PBMC
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Memory T Cells in PBMC
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of Treg T Cells in PBMC
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of NK Cells in PBMC
Tijdsspanne: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Ander subsidie-/financieringsnummer: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Andere identificatie: Department of Defense)
- OCR13166 (Andere identificatie: University of Florida)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .