Вакцино-иммунотерапия рецидивирующей медуллобластомы и примитивной нейроэктодермальной опухоли (Re-MATCH)
Рецидивирующая медуллобластома и примитивная нейроэктодермальная опухоль Адоптивная Т-клеточная терапия во время восстановления после миелоаблативной химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Иммунотерапия — это специфический подход к лечению рака, который показал себя многообещающим у взрослых пациентов для лечения меланомы, злокачественных опухолей головного мозга и других видов рака. Исследователи будут использовать опыт, полученный в ходе этих исследований, чтобы попытаться улучшить результаты лечения детей, страдающих рецидивирующей опухолью головного мозга.
Приблизительно 35 пациентов с первым рецидивом медуллобластомы (reMB)/супратенториальных примитивных нейроэктодермальных опухолей (PNET) будут лечить опухолеспецифическими иммунными клетками и вакцинами из дендритных клеток, чтобы увидеть, какое влияние они оказывают на опухоль.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Злокачественные опухоли головного мозга в настоящее время являются наиболее частой причиной смерти от рака у детей. Несмотря на агрессивную и высокотоксичную комбинированную терапию, включающую хирургическое вмешательство, краниоспинальное облучение и высокодозную химиотерапию в сочетании с трансплантацией стволовых клеток периферической крови, почти у половины детей диагностированы наиболее распространенные злокачественные опухоли головного мозга, медуллобластома (МБ) и примитивные нейроэктодермальные опухоли. PNET), все равно умрет от рецидива заболевания. Кроме того, выжившие часто остаются с тяжелыми и пожизненными связанными с лечением когнитивными и двигательными нарушениями. Разработка более эффективных и опухолеспецифических методов лечения, которые не будут увеличивать токсичность существующих методов лечения, имеет первостепенное значение для улучшения клинических результатов у детей, пораженных MB/PNET. Иммунотерапия, нацеленная на опухолеспецифические антигены, экспрессируемые в опухолях головного мозга, является методом, потенциально способным удовлетворить эту очевидную и неотложную потребность.
Несмотря на значительный прогресс и многообещающие клинические результаты, наблюдаемые в исследованиях иммунотерапии злокачественных опухолей головного мозга у взрослых, усилия по иммунологическому лечению опухолей головного мозга у детей были ограничены относительно небольшим числом заметных исследований. Это связано, по крайней мере частично, с часто ограниченной жизнеспособной опухолевой тканью, доступной для препаратов вакцины на основе опухолевых клеток, и отсутствием идентификации последовательно экспрессируемых опухолеспецифических антигенов в этих видах рака.
Использование дендритных клеток (ДК), нагруженных тотальной опухолевой РНК (ТТРНК), было впервые применено в Университете Дьюка в качестве новой платформы для индукции мощных иммунологических ответов против множества нехарактерных и специфичных для пациента антигенов, присутствующих в клетках злокачественных опухолей. Дьюк продемонстрировал, что достаточное количество РНК для клинических препаратов вакцины может быть амплифицировано с высокой точностью с использованием существующих молекулярных технологий всего лишь из 500 изолированных клеток опухоли головного мозга у детей и взрослых, что позволяет получать вакцину из хирургических биопсий и даже микродиссекции архивных образцов опухолей.
Иммунотерапия, назначаемая во время восстановления после химиотерапии, может иметь огромные преимущества, поскольку адоптивная клеточная терапия после режимов лимфодеплетивного кондиционирования стала наиболее эффективной стратегией лечения распространенной и рефрактерной меланомы. Наша гипотеза состоит в том, что расширенная DC + ex vivo терапия аутологичного переноса лимфоцитов (xALT), нацеленная на рецидивирующие MB/PNET во время восстановления после миелоаблативной химиотерапии, будет безопасной и продлит выживаемость у детей и молодых людей с рецидивирующими MB/PNET.
В этом исследовании исследователи будут лечить пациентов с первым рецидивом reMB/PNET после завершения радикальной лучевой терапии с помощью аутологичной опухолеспецифической Т-клеточной иммунотерапии (TTRNA-xALT) плюс вакцину с дендритными клетками, нагруженными TTRNA.
После хирургической резекции, биопсии или цитологического исследования с подтверждающим патологическим диагнозом пациенты будут включены в группу A (высокодозная химиотерапия или HDC) или группу B (немиелоаблативная химиотерапия или спасительная NMA-химиотерапия) на основании соответствия требованиям для HDC. Пациенты с локальным рецидивом и без неудачной трансплантации HDC+ стволовых клеток периферической крови (PBSCT) ранее будут включены в группу A. Пациенты с диссеминированным заболеванием, ранее не прошедшие HDC+PBSCT или иным образом считающиеся плохими кандидатами на HDC на основании общего состояния здоровья , но в остальном отвечающие критериям приемлемости, будут включены в группу B. Все пациенты будут получать терапию DC + xALT.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
California
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32610
- University of Florida
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Скрининг:
- Возраст ≤ 30 лет.
- Подозрение на первый рецидив/прогрессирование MB/PNET после завершения окончательного очагового +/- краниоспинального облучения. Прогрессирование заболевания до проведения окончательного очагового +/- краниоспинального облучения не будет дисквалифицировать пациентов из включения в исследование, если впоследствии окончательное лучевое лечение оказалось неэффективным, и на момент включения в исследование у них наблюдается первый рецидив/прогрессирование. Пациенты, которые не могут пройти лучевую терапию из-за генетических нарушений, которые подвергают их значительному риску радиационно-индуцированных вторичных злокачественных новообразований (т. синдром Горлина или мутация NF1) подлежат регистрации при первом рецидиве/прогрессировании заболевания.
Протокол повторного матча:
- Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный рецидив MB/PNET, который является первым рецидивом/прогрессированием после завершения радикальной лучевой терапии +/- краниоспинального облучения. Пациенты с первым рецидивом/прогрессированием, которые не могут пройти лучевую терапию из-за генетических нарушений, которые подвергают их значительному риску радиационно-индуцированных вторичных злокачественных новообразований (т. синдром Горлина или мутация NF1) имеют право на регистрацию.
- Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до регистрации.
- Статус успеваемости по Карновски ≥ 50% или показатель успеваемости по Лански ≥ 50.
- Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1000/мкл (не подтверждено).
- Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (без поддержки).
- Гемоглобин > 8 г/дл (может поддерживаться).
- Креатинин сыворотки ≤ верхней границы институциональной нормы
- Билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы возрастной нормы.
- Уровень глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы (АЛТ) в сыворотке ≤ 3 раза выше установленного верхнего предела возрастной нормы.
- Уровень глутаминовой щавелевоуксусной трансаминазы (АСТ) в сыворотке ≤ 3 раза выше установленного верхнего предела возрастной нормы.
- Пациенты с потенциалом деторождения или отцовства должны быть готовы использовать приемлемую с медицинской точки зрения форму контроля над рождаемостью, которая включает воздержание, во время лечения в рамках этого исследования.
- Пациент или опекун пациента дает согласие на забор стволовых клеток периферической крови (PBSC) и/или забор костного мозга после регистрации, если PBSC или костный мозг (количество CD34 не менее 2x10^6/кг) ранее не хранились и не были доступны для использования.
- Подписанное информированное согласие в соответствии с руководящими принципами учреждения должно быть получено до регистрации.
Критерий исключения:
- Беременность или потребность в грудном вскармливании в период исследования.
- Активная инфекция, требующая лечения, или необъяснимая лихорадка (> 101,5F).
- Известное иммуносупрессивное заболевание, инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека, или носительство вируса гепатита В или гепатита С.
- Пациенты с активными почечными, сердечными (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, миокардит) или легочными заболеваниями.
- Пациенты, получающие сопутствующие иммунодепрессанты по состоянию здоровья.
- Пациенты, которым необходима радикальная лучевая терапия для лечения рецидивирующего MB/PNET. Фокальная буст-лучевая терапия может быть проведена до иммунотерапии, если это необходимо для местного контроля.
- Пациенты, получающие любую другую противораковую или исследуемую лекарственную терапию.
- Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (тяжелые инфекции или значительная сердечная, легочная, печеночная или другая органная дисфункция).
- Пациенты, которые не могут вернуться для повторных посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Группа А
Высокодозная химиотерапия плюс трансплантация стволовых клеток периферической крови с последующей трансплантацией TTRNA-xALT и TTRNA-DC.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/кг внутривенно однократно.
TTRNA-DCs 1 x 10 ^ 7 внутрикожной инъекцией каждые 2 недели, всего 3 дозы.
|
|
Экспериментальный: Группа Б
Химиотерапия NMA Salvage плюс трансплантация стволовых клеток периферической крови с последующей трансплантацией TTRNA-xALT и TTRNA-DC.
|
TTRNA-xALT 3 x 10^7/кг внутривенно однократно.
TTRNA-DCs 1 x 10 ^ 7 внутрикожной инъекцией каждые 2 недели, всего 3 дозы.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
12 Month Progression-free Survival (PFS-12)
Временное ограничение: up to 12 months
|
PFS-12 is the number of participants (%) with PFS at 12 months. PFS is defined as time interval from date of first DC vaccine to date of progression (death is also treated as progression) or censoring, whichever happens first. The PFS-12 of Historical Benchmark is 33%. The granular PFS of Historical Bechmark is 4,16, 5, 12, 14, 7, 5, 5, 12, 9, 24 and 13 months (Gururangan et al,. Neuro Oncol. 2008, Table 3) |
up to 12 months
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Objective Radiographic Response Rate
Временное ограничение: Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of subjects who show partial or complete response (CR+PR) to therapy, SD (stable disease), and PD (progressive disease) or not assessable, using RECIST criteria based on their best overall response over 8 weeks when comparing pre-ACT vs. post-ACT MRI.
|
Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
|
|
Change in Cytokine Profile for IFNg
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post ACT therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline (pre-ACT) to post treatment (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered) changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Overall Survival (OS) Rate
Временное ограничение: baseline up to 12 months
|
12-month OS calculated based on benchmark. OS-12 is the proportion of participants with OS at 12 months. |
baseline up to 12 months
|
|
Change in Type 1 Interferon
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Type 2 Interferon
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Naive T Cells in PBMC
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline (pre-treatment) to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL10
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL12p70
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL2
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL4
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for IL6
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Cytokine Profile for TNFa
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in TLR Activation Status
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in TLR activation status in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
We quantified pathway activity using GSVA applied to normalized RNA-seq expression data.
The enrichment score for each sample was defined as the maximum deviation from zero of this running sum, yielding a dimensionless GSVA score that represents the relative coordinated up- or down-regulation of TLR pathway genes within that sample compared to the background transcriptome.
Higher GSVA score represents upregulation and lower GSVA score represents downregulation.
There is no clinical relevance threshold.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD8 Memory T Cells in PBMC
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Naive T Cells in PBMC
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of CD4 Memory T Cells in PBMC
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of Treg T Cells in PBMC
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
|
Change in Percentage of NK Cells in PBMC
Временное ограничение: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
|
baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Глиома
- Новообразования, нейроэпителиальные
- Новообразования, зародышевые клетки и эмбриональные
- Новообразования, нервная ткань
- Медуллобластома
- Нейроэктодермальные опухоли
- Нейроэктодермальные опухоли, примитивные
Другие идентификационные номера исследования
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Другой номер гранта/финансирования: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Другой идентификатор: Department of Defense)
- OCR13166 (Другой идентификатор: University of Florida)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .