Inmunoterapia vacunal para meduloblastoma recidivante y tumor neuroectodérmico primitivo (Re-MATCH)
Meduloblastoma recurrente y tumor neuroectodérmico primitivo Terapia adoptiva de células T durante la recuperación de quimioterapia mieloablativa y trasplante de células madre hematopoyéticas
La inmunoterapia es un enfoque específico para el tratamiento del cáncer que se ha mostrado prometedor en pacientes adultos para el tratamiento del melanoma, los tumores cerebrales malignos y otros tipos de cáncer. Los investigadores del estudio utilizarán la experiencia que han obtenido de estos estudios para tratar de mejorar el resultado de los niños afectados por un tumor cerebral recurrente.
Aproximadamente 35 pacientes con primera recurrencia de meduloblastoma (reMB)/tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (PNET) serán tratados con células inmunitarias específicas del tumor y vacunas de células dendríticas para ver qué impacto tienen en el tumor.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los tumores cerebrales malignos ahora representan la causa más frecuente de muerte por cáncer en los niños. A pesar de la terapia multimodal agresiva y altamente tóxica que incluye cirugía, radiación craneoespinal y quimioterapia de dosis alta junto con trasplante de células madre de sangre periférica, casi la mitad de los niños diagnosticados con los tumores cerebrales malignos más comunes, meduloblastoma (MB) y tumores neuroectodérmicos primitivos ( PNET), seguirán muriendo por enfermedad recurrente. Además, los sobrevivientes a menudo quedan con déficits cognitivos y motores asociados al tratamiento graves y de por vida. El desarrollo de terapias más efectivas y específicas para el tumor que no agreguen más toxicidad a los tratamientos existentes es fundamental para mejorar los resultados clínicos de los niños afectados por MB/PNET. La inmunoterapia dirigida a antígenos específicos de tumores expresados en tumores cerebrales es una modalidad potencialmente capaz de satisfacer esta necesidad clara y urgente.
A pesar de los avances considerables y los resultados clínicos prometedores observados en los ensayos de inmunoterapia dirigidos contra los tumores cerebrales malignos en adultos, los esfuerzos en el tratamiento inmunológico de los tumores cerebrales pediátricos se han limitado a relativamente pocos estudios notables. Esto se debe, al menos en parte, al tejido tumoral viable, a menudo limitado, disponible para las preparaciones de vacunas basadas en células tumorales, y la falta de identificación de antígenos específicos de tumores expresados consistentemente dentro de estos cánceres.
El uso de células dendríticas (DC) cargadas con ARN tumoral total (TTRNA) fue pionero en la Universidad de Duke, como una nueva plataforma para inducir potentes respuestas inmunológicas contra la variedad de antígenos no caracterizados y específicos del paciente presentes en las células tumorales malignas. Duke demostró que se puede amplificar suficiente ARN para las preparaciones de vacunas clínicas con alta fidelidad utilizando tecnologías moleculares existentes a partir de tan solo 500 células tumorales cerebrales pediátricas y adultas aisladas, lo que permite la preparación de vacunas a partir de biopsias quirúrgicas e incluso muestras de tumores de archivo microdiseccionados.
La inmunoterapia administrada durante la recuperación de la quimioterapia puede tener enormes ventajas, ya que la terapia celular adoptiva después de los regímenes de acondicionamiento linfodepletivos ha surgido como la estrategia de tratamiento más eficaz para el melanoma avanzado y refractario. Nuestra hipótesis es que la terapia con DC + transferencia autóloga de linfocitos expandida (xALT) ex vivo dirigida a MB/PNET recurrentes durante la recuperación de la quimioterapia mieloablativa será segura y prolongará la supervivencia en niños y adultos jóvenes con MB/PNET recurrentes.
En este estudio, los investigadores tratarán a pacientes con reMB/PNET de primera recurrencia después de completar la radioterapia definitiva con inmunoterapia autóloga de células T específicas para tumores (TTRNA-xALT) más vacuna de células dendríticas cargada con TTRNA.
Después de la resección quirúrgica, la biopsia o el examen citológico con diagnóstico patológico confirmatorio, los pacientes se inscribirán en el Grupo A (quimioterapia de dosis alta o HDC) o en el Grupo B (quimioterapia de rescate no mieloablativa o NMA) según la elegibilidad para HDC. Los pacientes con recaída localizada y que no hayan fallado previamente en un trasplante de células madre de sangre periférica (PBSCT) HDC+ se inscribirán en el Grupo A. Los pacientes con enfermedad diseminada, que hayan fallado previamente en HDC+PBSCT, o que de otro modo se consideren malos candidatos para HDC en función del estado de salud general , pero cumple con los criterios de elegibilidad, se inscribirá en el Grupo B. Todos los pacientes recibirán terapia DC + xALT.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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District of Columbia
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Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- University of Florida
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Poner en pantalla:
- Edad ≤ 30 años de edad.
- Sospecha de primera recurrencia/progresión de MB/PNET desde la finalización de la irradiación craneoespinal focal +/- definitiva. La progresión de la enfermedad antes de recibir irradiación craneoespinal focal +/- definitiva no descalificará a los pacientes de la inscripción si posteriormente fracasaron en la radioterapia definitiva y se encuentran en la primera recurrencia/progresión en el momento de la inscripción. Pacientes que no pueden recibir radioterapia debido a trastornos genéticos que los ponen en un riesgo significativo de neoplasias malignas secundarias inducidas por la radiación (es decir, síndrome de Gorlin o mutación NF1) son elegibles para la inscripción en la primera recurrencia/progresión de la enfermedad.
Protocolo de re-PARTIDO:
- Los pacientes deben tener MB/PNET recurrente confirmado histológicamente que es una primera recaída/progresión después de completar la radioterapia definitiva +/- irradiación craneoespinal. Pacientes con una primera recaída/progresión que no pueden recibir radioterapia debido a trastornos genéticos que los ponen en riesgo significativo de neoplasias malignas secundarias inducidas por la radiación (es decir, síndrome de Gorlin o mutación NF1) son elegibles para la inscripción.
- Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes del registro.
- Estado de rendimiento de Karnofsky de ≥ 50 % o puntuación de rendimiento de Lansky de ≥ 50.
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/µl (sin respaldo).
- Plaquetas ≥ 100.000/µl (sin soporte).
- Hemoglobina > 8 g/dL (puede ser compatible).
- Creatinina sérica ≤ límite superior de la normalidad institucional
- Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal para la edad.
- Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (ALT) ≤ 3 veces el límite superior institucional normal para la edad.
- Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST) ≤ 3 veces el límite superior institucional normal para la edad.
- Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, que incluya la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio.
- Consentimiento del paciente o tutor del paciente para la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC) y/o médula ósea después del registro si las PBSC o la médula ósea (recuento de CD34 de al menos 2x10^6/kg) no se han almacenado previamente y están disponibles para su uso.
- Se debe obtener un consentimiento informado firmado de acuerdo con las pautas institucionales antes del registro.
Criterio de exclusión:
- Embarazada o necesidad de amamantar durante el período de estudio.
- Infección activa que requiere tratamiento o una enfermedad febril (> 101.5F) inexplicable.
- Enfermedad inmunosupresora conocida, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o portadores del virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
- Pacientes con enfermedad renal, cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, miocarditis) o pulmonar activa.
- Pacientes que reciben agentes inmunosupresores concomitantes por condiciones médicas.
- Pacientes que necesitan radioterapia definitiva para el tratamiento de MB/PNET recurrente. La radioterapia de refuerzo focal puede administrarse antes de la inmunoterapia si es necesario para el control local.
- Pacientes que reciben cualquier otro tratamiento farmacológico en investigación o anticanceroso concurrente.
- Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otros órganos).
- Pacientes con incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo A
Quimioterapia en dosis altas más trasplante de células madre de sangre periférica seguido de TTRNA-xALT y TTRNA-DC.
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TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg por inyección intravenosa una vez.
TTRNA-DC 1 x 10 ^ 7 por inyección intradérmica cada 2 semanas para 3 dosis totales.
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Experimental: Grupo B
NMA Quimioterapia de rescate más trasplante de células madre de sangre periférica seguido de TTRNA-xALT y TTRNA-DC.
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TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg por inyección intravenosa una vez.
TTRNA-DC 1 x 10 ^ 7 por inyección intradérmica cada 2 semanas para 3 dosis totales.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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12 Month Progression-free Survival (PFS-12)
Periodo de tiempo: up to 12 months
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PFS-12 is the number of participants (%) with PFS at 12 months. PFS is defined as time interval from date of first DC vaccine to date of progression (death is also treated as progression) or censoring, whichever happens first. The PFS-12 of Historical Benchmark is 33%. The granular PFS of Historical Bechmark is 4,16, 5, 12, 14, 7, 5, 5, 12, 9, 24 and 13 months (Gururangan et al,. Neuro Oncol. 2008, Table 3) |
up to 12 months
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Objective Radiographic Response Rate
Periodo de tiempo: Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
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Objective Response Rate (ORR), defined as the proportion of subjects who show partial or complete response (CR+PR) to therapy, SD (stable disease), and PD (progressive disease) or not assessable, using RECIST criteria based on their best overall response over 8 weeks when comparing pre-ACT vs. post-ACT MRI.
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Baseline MRI (prior to Adoptive Cellular Therapy (ACT)) compared to post-ACT MRI (approximately 8 weeks post-baseline MRI)
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Change in Cytokine Profile for IFNg
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post ACT therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline (pre-ACT) to post treatment (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered) changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Overall Survival (OS) Rate
Periodo de tiempo: baseline up to 12 months
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12-month OS calculated based on benchmark. OS-12 is the proportion of participants with OS at 12 months. |
baseline up to 12 months
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Change in Type 1 Interferon
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Type 2 Interferon
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in cellular immunity in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 28 (including Day 14) with each patient.
OS Univariable Cox Regression with Change in Cellular Immunity was applied.
The Hazard Ratio with 95% CI reported.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD8 Naive T Cells in PBMC
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline (pre-treatment) to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL10
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL12p70
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL2
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL4
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for IL6
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Cytokine Profile for TNFa
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure serum cytokines in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in TLR Activation Status
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in TLR activation status in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to Day 14 and 28 with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
We quantified pathway activity using GSVA applied to normalized RNA-seq expression data.
The enrichment score for each sample was defined as the maximum deviation from zero of this running sum, yielding a dimensionless GSVA score that represents the relative coordinated up- or down-regulation of TLR pathway genes within that sample compared to the background transcriptome.
Higher GSVA score represents upregulation and lower GSVA score represents downregulation.
There is no clinical relevance threshold.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD8 Memory T Cells in PBMC
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD4 Naive T Cells in PBMC
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of CD4 Memory T Cells in PBMC
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of Treg T Cells in PBMC
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Change in Percentage of NK Cells in PBMC
Periodo de tiempo: baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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We will measure change in lymphocyte phenotype in peripheral blood pre and post therapy for patients in Arm A and Arm B. We will compare baseline to post treatment changes for each arm.
Longitudinal difference baseline to 28 days with each patient serving as own control using mixed linear effect model.
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baseline prior to immunotherapy to 28 days post-vaccine #1 (both TTRNA-xALT and TTRNA-DCs vaccines administered)
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
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Fechas importantes del estudio
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Otro número de subvención/financiamiento: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Otro identificador: Department of Defense)
- OCR13166 (Otro identificador: University of Florida)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .