Inmunoterapia vacunal para meduloblastoma recidivante y tumor neuroectodérmico primitivo (Re-MATCH)
Meduloblastoma recurrente y tumor neuroectodérmico primitivo Terapia adoptiva de células T durante la recuperación de quimioterapia mieloablativa y trasplante de células madre hematopoyéticas
La inmunoterapia es un enfoque específico para el tratamiento del cáncer que se ha mostrado prometedor en pacientes adultos para el tratamiento del melanoma, los tumores cerebrales malignos y otros tipos de cáncer. Los investigadores del estudio utilizarán la experiencia que han obtenido de estos estudios para tratar de mejorar el resultado de los niños afectados por un tumor cerebral recurrente.
Aproximadamente 35 pacientes con primera recurrencia de meduloblastoma (reMB)/tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales (PNET) serán tratados con células inmunitarias específicas del tumor y vacunas de células dendríticas para ver qué impacto tienen en el tumor.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los tumores cerebrales malignos ahora representan la causa más frecuente de muerte por cáncer en los niños. A pesar de la terapia multimodal agresiva y altamente tóxica que incluye cirugía, radiación craneoespinal y quimioterapia de dosis alta junto con trasplante de células madre de sangre periférica, casi la mitad de los niños diagnosticados con los tumores cerebrales malignos más comunes, meduloblastoma (MB) y tumores neuroectodérmicos primitivos ( PNET), seguirán muriendo por enfermedad recurrente. Además, los sobrevivientes a menudo quedan con déficits cognitivos y motores asociados al tratamiento graves y de por vida. El desarrollo de terapias más efectivas y específicas para el tumor que no agreguen más toxicidad a los tratamientos existentes es fundamental para mejorar los resultados clínicos de los niños afectados por MB/PNET. La inmunoterapia dirigida a antígenos específicos de tumores expresados en tumores cerebrales es una modalidad potencialmente capaz de satisfacer esta necesidad clara y urgente.
A pesar de los avances considerables y los resultados clínicos prometedores observados en los ensayos de inmunoterapia dirigidos contra los tumores cerebrales malignos en adultos, los esfuerzos en el tratamiento inmunológico de los tumores cerebrales pediátricos se han limitado a relativamente pocos estudios notables. Esto se debe, al menos en parte, al tejido tumoral viable, a menudo limitado, disponible para las preparaciones de vacunas basadas en células tumorales, y la falta de identificación de antígenos específicos de tumores expresados consistentemente dentro de estos cánceres.
El uso de células dendríticas (DC) cargadas con ARN tumoral total (TTRNA) fue pionero en la Universidad de Duke, como una nueva plataforma para inducir potentes respuestas inmunológicas contra la variedad de antígenos no caracterizados y específicos del paciente presentes en las células tumorales malignas. Duke demostró que se puede amplificar suficiente ARN para las preparaciones de vacunas clínicas con alta fidelidad utilizando tecnologías moleculares existentes a partir de tan solo 500 células tumorales cerebrales pediátricas y adultas aisladas, lo que permite la preparación de vacunas a partir de biopsias quirúrgicas e incluso muestras de tumores de archivo microdiseccionados.
La inmunoterapia administrada durante la recuperación de la quimioterapia puede tener enormes ventajas, ya que la terapia celular adoptiva después de los regímenes de acondicionamiento linfodepletivos ha surgido como la estrategia de tratamiento más eficaz para el melanoma avanzado y refractario. Nuestra hipótesis es que la terapia con DC + transferencia autóloga de linfocitos expandida (xALT) ex vivo dirigida a MB/PNET recurrentes durante la recuperación de la quimioterapia mieloablativa será segura y prolongará la supervivencia en niños y adultos jóvenes con MB/PNET recurrentes.
En este estudio, los investigadores tratarán a pacientes con reMB/PNET de primera recurrencia después de completar la radioterapia definitiva con inmunoterapia autóloga de células T específicas para tumores (TTRNA-xALT) más vacuna de células dendríticas cargada con TTRNA.
Después de la resección quirúrgica, la biopsia o el examen citológico con diagnóstico patológico confirmatorio, los pacientes se inscribirán en el Grupo A (quimioterapia de dosis alta o HDC) o en el Grupo B (quimioterapia de rescate no mieloablativa o NMA) según la elegibilidad para HDC. Los pacientes con recaída localizada y que no hayan fallado previamente en un trasplante de células madre de sangre periférica (PBSCT) HDC+ se inscribirán en el Grupo A. Los pacientes con enfermedad diseminada, que hayan fallado previamente en HDC+PBSCT, o que de otro modo se consideren malos candidatos para HDC en función del estado de salud general , pero cumple con los criterios de elegibilidad, se inscribirá en el Grupo B. Todos los pacientes recibirán terapia DC + xALT.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Children's Hospital Los Angeles
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- University of Florida
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Poner en pantalla:
- Edad ≤ 30 años de edad.
- Sospecha de primera recurrencia/progresión de MB/PNET desde la finalización de la irradiación craneoespinal focal +/- definitiva. La progresión de la enfermedad antes de recibir irradiación craneoespinal focal +/- definitiva no descalificará a los pacientes de la inscripción si posteriormente fracasaron en la radioterapia definitiva y se encuentran en la primera recurrencia/progresión en el momento de la inscripción. Pacientes que no pueden recibir radioterapia debido a trastornos genéticos que los ponen en un riesgo significativo de neoplasias malignas secundarias inducidas por la radiación (es decir, síndrome de Gorlin o mutación NF1) son elegibles para la inscripción en la primera recurrencia/progresión de la enfermedad.
Protocolo de re-PARTIDO:
- Los pacientes deben tener MB/PNET recurrente confirmado histológicamente que es una primera recaída/progresión después de completar la radioterapia definitiva +/- irradiación craneoespinal. Pacientes con una primera recaída/progresión que no pueden recibir radioterapia debido a trastornos genéticos que los ponen en riesgo significativo de neoplasias malignas secundarias inducidas por la radiación (es decir, síndrome de Gorlin o mutación NF1) son elegibles para la inscripción.
- Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes del registro.
- Estado de rendimiento de Karnofsky de ≥ 50 % o puntuación de rendimiento de Lansky de ≥ 50.
- Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/µl (sin respaldo).
- Plaquetas ≥ 100.000/µl (sin soporte).
- Hemoglobina > 8 g/dL (puede ser compatible).
- Creatinina sérica ≤ límite superior de la normalidad institucional
- Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior normal para la edad.
- Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (ALT) ≤ 3 veces el límite superior institucional normal para la edad.
- Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (AST) ≤ 3 veces el límite superior institucional normal para la edad.
- Los pacientes en edad fértil o en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable, que incluya la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio.
- Consentimiento del paciente o tutor del paciente para la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC) y/o médula ósea después del registro si las PBSC o la médula ósea (recuento de CD34 de al menos 2x10^6/kg) no se han almacenado previamente y están disponibles para su uso.
- Se debe obtener un consentimiento informado firmado de acuerdo con las pautas institucionales antes del registro.
Criterio de exclusión:
- Embarazada o necesidad de amamantar durante el período de estudio.
- Infección activa que requiere tratamiento o una enfermedad febril (> 101.5F) inexplicable.
- Enfermedad inmunosupresora conocida, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o portadores del virus de la hepatitis B o la hepatitis C.
- Pacientes con enfermedad renal, cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, miocarditis) o pulmonar activa.
- Pacientes que reciben agentes inmunosupresores concomitantes por condiciones médicas.
- Pacientes que necesitan radioterapia definitiva para el tratamiento de MB/PNET recurrente. La radioterapia de refuerzo focal puede administrarse antes de la inmunoterapia si es necesario para el control local.
- Pacientes que reciben cualquier otro tratamiento farmacológico en investigación o anticanceroso concurrente.
- Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otros órganos).
- Pacientes con incapacidad para regresar a las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento requeridos para evaluar la toxicidad de la terapia.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo A
Quimioterapia en dosis altas más trasplante de células madre de sangre periférica seguido de TTRNA-xALT y TTRNA-DC.
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TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg por inyección intravenosa una vez.
TTRNA-DC 1 x 10 ^ 7 por inyección intradérmica cada 2 semanas para 3 dosis totales.
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Experimental: Grupo B
NMA Quimioterapia de rescate más trasplante de células madre de sangre periférica seguido de TTRNA-xALT y TTRNA-DC.
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TTRNA-xALT 3 x 10^7/kg por inyección intravenosa una vez.
TTRNA-DC 1 x 10 ^ 7 por inyección intradérmica cada 2 semanas para 3 dosis totales.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia libre de progresión de 12 meses (PFS-12)
Periodo de tiempo: hasta 12 meses
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La SLP se define como el intervalo de tiempo desde la fecha de la primera vacuna DC hasta la fecha de progresión (la muerte también se trata como progresión) o censura, lo que ocurra primero.
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hasta 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta radiográfica objetiva
Periodo de tiempo: mejor respuesta radiográfica general a través de la duración del estudio (hasta 60 meses)
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La respuesta radiográfica se evaluará como un cambio porcentual en el tamaño del tumor a partir de las exploraciones de resonancia magnética del cerebro y la columna vertebral previas al tratamiento (línea de base) obtenidas con y sin contraste.
La evaluación se basará en los criterios RECIST de la Organización Mundial de la Salud respaldados por el NCI y se utilizará una versión modificada de los criterios de MacDonald (respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable, enfermedad progresiva o no evaluable).
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mejor respuesta radiográfica general a través de la duración del estudio (hasta 60 meses)
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Correlacionar la magnitud y la persistencia de la inmunidad celular o humoral antitumoral con el resultado clínico
Periodo de tiempo: línea de base en comparación con 6 semanas después de la vacuna #1 y medidas longitudinales a través de la supervivencia general (hasta 60 meses)
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Se usará sangre periférica para comparar la función de los linfocitos antes de la terapia con intervalos definidos después de cada inmunización.
Se obtendrá sangre para el control inmunológico antes de la leucaféresis no movilizada, antes de la inmunoterapia, 1 día después de la Vacuna #1, 4 (+/- 1) días después de la Vacuna #1, semanalmente después de la Vacuna #1 durante seis semanas.
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línea de base en comparación con 6 semanas después de la vacuna #1 y medidas longitudinales a través de la supervivencia general (hasta 60 meses)
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Evalúe los cambios en el perfil de citoquinas y el estado de activación del receptor tipo Toll
Periodo de tiempo: línea de base en comparación con 6 semanas después de la vacuna #1 y medidas longitudinales a través de la supervivencia general (hasta 60 meses)
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Mediremos las citocinas séricas antes y después de la terapia.
Se obtendrá sangre para el control inmunológico antes de la leucaféresis no movilizada, antes de la inmunoterapia, 1 día después de la Vacuna #1, 4 (+/- 1) días después de la Vacuna #1, semanalmente después de la Vacuna #1 durante seis semanas.
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línea de base en comparación con 6 semanas después de la vacuna #1 y medidas longitudinales a través de la supervivencia general (hasta 60 meses)
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Caracterizar el fenotipo inmunológico de subconjuntos de linfocitos y células NK
Periodo de tiempo: línea de base en comparación con 6 semanas después de la vacuna #1 y medidas longitudinales a través de la supervivencia general (hasta 60 meses)
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Realizaremos citometría de flujo a partir de muestras de pacientes.
Se obtendrá sangre para el control inmunológico antes de la leucaféresis no movilizada, antes de la inmunoterapia, 1 día después de la Vacuna #1, 4 (+/- 1) días después de la Vacuna #1, semanalmente después de la Vacuna #1 durante seis semanas.
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línea de base en comparación con 6 semanas después de la vacuna #1 y medidas longitudinales a través de la supervivencia general (hasta 60 meses)
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Determinar la tasa de supervivencia general
Periodo de tiempo: hasta 60 meses
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Se utilizará el estimador de Kaplan-Meier para describir la duración de la supervivencia general desde el inicio de la vacuna n.º 1 para los grupos A y B.
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hasta 60 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Duane Mitchell, MD, PhD, University of Florida
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IRB201500502
- W81XWH-10-1-0089 (Otro número de subvención/financiamiento: Department of Defense)
- CDMRP-PRO93877 (Otro identificador: Department of Defense)
- OCR13166 (Otro identificador: University of Florida)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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