Marinobufagenin som mål för DIGIBIND vid havandeskapsförgiftning

Preeklampsi (PE) komplicerar från 5 till 10 % av graviditeterna och är en av de främsta orsakerna till mödra- och fostersjukdomar och dödlighet över hela världen. Ändå finns ingen specifik och mycket effektiv behandling av denna sjukdom. Som illustreras av den terapeutiska effekten av anti-digoxinantikropp (DIGIBIND) vid havandeskapsförgiftning, spelar endogena digitalisliknande natriumpumpligander en viktig roll i patogenesen av detta syndrom. Tidigare har vi visat att nivåerna av endogena bufadienolid Na/KATPas-hämmare är förhöjda hos patienter med PE, och att antikropp mot marinobufagenin sänker blodtrycket hos råttor med graviditetsinducerad hypertoni och ex vivo omvänd hämning av Na/K-ATPas från erytrocyter från patienter med PE. Senast utvecklade vi tre anti-MBG monoklonala antikroppar som sänker blodtrycket i flera experimentella råttmodeller.

Vi föreslår en pilotstudie med proof-of-concept som syftar till att visa att MBG är målet för DIGIBIND vid preeklampsi. Om den lyckas kommer denna studie att ge grunden för utvecklingen av en kliniskt användbar monoklonal anti-MBG antikropp. Vi antar att hos patienter med havandeskapsförgiftning inducerar DIGIBIND vasorelaxation på grund av blockad av cirkulerande MBG. De specifika syftena med studien är att visa att isolerade perfunderade preeklamtiska moderkakor ex vivo frisätter MBG i en koncentration som är tillräcklig för att inducera vasokonstriktion som DIGIBIND reverserar vasokonstriktion inducerad av placentaperfusat, och att den vasorelaxerande effekten av DIGIBIND beror på blockad av MBG.

Studiepopulationen kommer att vara gravida kvinnor (18-50 år), 34-39 veckors graviditetsålder hos foster med havandeskapsförgiftning. Det primära resultatet av studievariabeln kommer att vara skillnaden i vaskulär tonus i isolerade perfuserade hjärtblad. De sekundära resultaten kommer att vara: (i) graden av MBG-bindning till DIGIBIND vid olika tidpunkter efter administrering av DIGIBIND, (ii) effekten av DIGIBIND på aktiviteten av Na/K-ATPas i erytrocyter, och (iii) ex vivo effekt av DIGIBIND på den vaskulära tonen i de isolerade placentalloberna.