Marinobufagenine als doelwit voor DIGIBIND bij pre-eclampsie

Pre-eclampsie (PE) bemoeilijkt 5 tot 10% van de zwangerschappen en is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van maternale en foetale morbiditeit en mortaliteit. Desalniettemin bestaat er geen specifieke en zeer effectieve therapie voor deze aandoening. Zoals geïllustreerd door de therapeutische werkzaamheid van anti-digoxine-antilichaam (DIGIBIND) bij pre-eclampsie, spelen endogene digitalis-achtige natriumpompliganden een belangrijke rol in de pathogenese van dit syndroom. Eerder hebben we aangetoond dat niveaus van endogene bufadienolide Na/KATPase-remmers verhoogd zijn bij patiënten met PE, en dat antilichamen tegen marinobufagenine de bloeddruk verlagen bij ratten met door zwangerschap veroorzaakte hypertensie en ex vivo omgekeerde remming van de Na/K-ATPase van erytrocyten uit patiënten met PE. Onlangs hebben we drie anti-MBG monoklonale antilichamen ontwikkeld die de bloeddruk verlagen in verschillende experimentele modellen van ratten.

We stellen een pilot-proof-of-concept-studie voor om aan te tonen dat MBG een doelwit is voor DIGIBIND bij pre-eclampsie. Indien succesvol, zal deze studie de basis vormen voor de ontwikkeling van een klinisch bruikbaar anti-MBG monoklonaal antilichaam. We veronderstellen dat bij patiënten met pre-eclampsie DIGIBIND vasorelaxatie induceert als gevolg van blokkade van circulerend MBG. De specifieke doelstellingen van de studie zijn om aan te tonen dat geïsoleerde geperfuseerde pre-eclamptische placenta's ex vivo MBG afgeven in een concentratie die voldoende is om vasoconstrictie te induceren, dat DIGIBIND vasoconstrictie omkeert die wordt veroorzaakt door placentaire perfusaat, en dat het vasorelaxerende effect van DIGIBIND het gevolg is van blokkade van MBG.

De studiepopulatie zal bestaan ​​uit zwangere vrouwen (18-50 jaar), 34-39 weken foetale zwangerschapsduur met pre-eclampsie. De primaire uitkomst van de studievariabele is het verschil in de vasculaire tonus in geïsoleerde geperfuseerde zaadlobben. De secundaire uitkomsten zijn: (i) de mate van binding van MBG aan DIGIBIND op verschillende tijdstippen na toediening van DIGIBIND, (ii) het effect van DIGIBIND op de activiteit van Na/K-ATPase in erytrocyten, en (iii) de ex vivo effect van DIGIBIND op de vasculaire tonus in de geïsoleerde placentalobben.