Marinobufagenin som et mål for DIGIBIND ved svangerskapsforgiftning

Svangerskapsforgiftning (PE) kompliserer fra 5 til 10 % av svangerskapene og er en av de viktigste årsakene til morbiditet og dødelighet hos mødre og foster over hele verden. Likevel eksisterer ikke en spesifikk og svært effektiv behandling av denne lidelsen. Som illustrert av terapeutisk effekt av anti-digoksin-antistoff (DIGIBIND) ved preeklampsi, spiller endogene digitalis-lignende natriumpumpeligander en viktig rolle i patogenesen av dette syndromet. Tidligere har vi vist at nivåer av endogene bufadienolid Na/KATPase-hemmere er forhøyet hos pasienter med PE, og at antistoff mot marinobufagenin senker blodtrykket hos rotter med svangerskapsindusert hypertensjon og ex vivo revers hemming av Na/K-ATPase fra erytrocytter fra pasienter med PE. Senest utviklet vi tre anti-MBG monoklonale antistoffer som senker blodtrykket i flere eksperimentelle rottemodeller.

Vi foreslår en pilot-proof-of-konseptstudie som har som mål å demonstrere at MBG er målet for DIGIBIND ved svangerskapsforgiftning. Hvis den lykkes, vil denne studien gi grunnlag for utvikling av et klinisk brukbart anti-MBG monoklonalt antistoff. Vi antar at hos pasienter med preeklampsi induserer DIGIBIND vasorelaksasjon på grunn av blokkering av sirkulerende MBG. De spesifikke målene med studien er å demonstrere at isolerte perfuserte preeklamtiske placentae ex vivo frigjør MBG i en konsentrasjon som er tilstrekkelig til å indusere vasokonstriksjon til at DIGIBIND reverserer vasokonstriksjon indusert av placentaperfusat, og at vasorelakserende effekt av DIGIBIND skyldes blokkering av MBG.

Studiepopulasjonen vil være gravide kvinner (18-50 år), 34-39 uker i fosterets svangerskapsalder med svangerskapsforgiftning. Det primære resultatet av studievariabelen vil være forskjellen i vaskulær tonus i isolerte perfuserte cotyledoner. De sekundære resultatene vil være: (i) graden av MBG-binding til DIGIBIND på forskjellige tidspunkter etter administrering av DIGIBIND, (ii) effekten av DIGIBIND på aktiviteten til Na/K-ATPase i erytrocytter, og (iii) ex vivo effekt av DIGIBIND på vaskulær tonus i de isolerte morkakelappene.