Effekt av Febuxostat jämfört med placebo på träningstolerans hos deltagare med kronisk stabil angina

Inklusionskriterier:

1. Enligt utredarens uppfattning är deltagaren kapabel att förstå och följa protokollkrav.
2. Deltagaren eller, i förekommande fall, deltagarens juridiskt godtagbara ombud, undertecknar och daterar ett skriftligt, informerat samtyckesformulär och eventuellt erforderligt integritetstillstånd innan studieförfaranden inleds.
3. Deltagaren har ett serumurat (sUA) ≥5,0 mg/dL.

4. Deltagaren har en historia av angina, definierad som:

   1. Minst 3 månaders historia av stabil kärlkramp (minst 2 episoder av bröstsmärtor eller likvärdig kärlkramp under de senaste 30 dagarna); OCH
   2. Får minst en eller flera kroniska antiischemiska läkemedel, inklusive betablockerare, kalciumkanalblockerare och långtidsverkande nitrater (doserna måste vara stabila i minst 30 dagar före screening [Dag -21]); OCH

   3. Kranskärlssjukdom, enligt definitionen av:

      • ≥50 % stenos av ≥1 större kransartär bekräftad med angiografi; ELLER
      • Dokumenterad tidigare hjärtinfarkt (MI) av enzymer/elektrokardiogram (EKG) förändringar; ELLER
      • Dokumenterat myokardavbildningsstresstest; ELLER
      • Tidigare kranskärlsbypasstransplantat (CABG) eller perkutan kranskärlsintervention (PCI) mer än 3 månader före screeningdag -21.
5. Deltagaren har uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) >30 ml/min genom modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) vid screeningbesöket dag -21.
6. Deltagaren har ett normalt/kontrollerat blodtryck vid dag 1/randomisering, definierat som medelvärdet av tre sittande blodtryck som inte överstiger 140/90.
7. Deltagaren är man eller kvinna och i åldern 18 till 85 år inklusive.
8. En kvinnlig deltagare i fertil ålder som är sexuellt aktiv med en icke-steriliserad manlig partner samtycker till att använda rutinmässigt adekvat preventivmedel från undertecknande av informerat samtycke under hela studien.
9. Deltagaren får stabila (30 dagar) medicindoser som ordinerats för alla underliggande medicinska tillstånd (dvs hypertoni, angina) och kommer att förbli på stabila doser under hela studiens varaktighet.
10. Deltagaren kan ta, på ett löpande sätt, nitroglycerin för kärlkrampsymtom.
11. Symtombegränsad träningslängd, under ETT på dag -14 och dag -7, på det modifierade Bruce-protokollet.
12. Träningslängden för de två ETT:erna på dag -14 och dag -7 skilde sig inte med mer än 20 % av den längre av de två gångerna, och skilde sig inte med mer än 60 sekunder. Ska bekräftas av Core ECG Lab innan patienten randomiseras.
13. Definitiva EKG-tecken på ischemi under ETT på både dag -14 och dag -7 (dvs. ytterligare 1 mm horisontell eller nedåtlutande ST-segmentsfördjupning bortom baslinjen och ≥1 mm under den isoelektriska linjen) finns i minst en standard EKG-avledning under ETT. Dag -7 ≥1 mm ST-segmentdepression måste verifieras av Core ECG Lab innan deltagaren randomiseras.

Exklusions kriterier:

1. Deltagaren har fått någon undersökningssubstans inom 30 dagar före screeningdagen -21.
2. Deltagaren har fått allopurinol eller febuxostat i en tidigare klinisk studie eller som terapeutiskt medel.
3. Deltagaren har gikt eller sekundär hyperurikemi (t.ex. på grund av myeloproliferativ störning eller organtransplantation) eller har upplevt en giktbloss.
4. Deltagaren har en historia av xanthinuria.
5. Deltagaren är en närmaste familjemedlem, studieplatsanställd eller är i ett beroendeförhållande med en studieplatsanställd som är involverad i genomförandet av denna studie (t.ex. make, förälder, barn, syskon) eller kan ge sitt samtycke under tvång.
6. Deltagaren har en historia av överkänslighet eller allergier mot febuxostat eller nitroglycerin.
7. Deltagaren har hemoglobin <10 g/L vid screeningdagen -21.
8. Deltagaren har ett systoliskt blodtryck på mindre än 100 mmHg.
9. Deltagaren har ett blodtryck som är högre än 200/100 vid något screening- eller inkörningsbesök.
10. Deltagaren har en historia eller kliniska manifestationer av ett betydande medicinskt tillstånd som kan påverka hans/hennes förmåga att slutföra studien.

11. Deltagaren har något av följande vid varje visnings- eller inkörningsbesök:

    1. Vilande ST-segmentfördjupning ≥1 mm i valfri ledning.
    2. Vänster buntgrenblock.
    3. New York Heart Association Klass III eller IV hjärtsvikt.
    4. Akut koronarsyndrom eller en koronar revaskulariseringsprocedur inom 3 månader efter screening.
    5. Wolff-Parkinson-White syndrom.
    6. Pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator.
    7. Arytmier (d.v.s. SVT, förmaksflimmer/fladder, VT eller frekvensrelaterade grenblock).
    8. Vänsterkammarhypertrofi med repolarisationsavvikelser.
12. Deltagaren har en nyligen anamnes (inom de senaste 3 månaderna) av hjärtinfarkt, hjärtsvikt, kranskärlsbypass, perkutan kranskärlsintervention, hypertensiv encefalopati, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack.
13. Deltagaren har en kontraindikation för användning av nitrater (svår anemi, ökat intrakraniellt tryck och de med en känd känslighet eller överkänslighet mot nitroglycerin eller dess ingredienser, eller andra nitrater eller nitriter; samtidig användning antingen regelbundet och/eller intermittent, med fosfodiesteras typ 5 ( PDE5)-hämmare).

14. Deltagaren har instabil angina som:

    1. Uppstår när deltagaren är i vila.
    2. Är långvarig, vanligtvis mer än 20 minuter.
    3. Förekommer med ökande intensitet, varaktighet och/eller frekvens.
    4. Svarar dåligt på nitroglycerin (d.v.s. försvinner inte efter tre doser nitroglycerin eller återkommer efter att nitroglycerin hjälpt till en början).
15. Deltagaren kan inte träna tillräckligt för att slutföra ETT på grund av benklaudicatio, artrit, dekonditionering eller associerad lungsjukdom.
16. Deltagaren har svår eller kritisk klaffsjukdom dokumenterad med ekokardiogram, eller medfödd hjärtsjukdom.
17. Deltagaren har vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) mindre än 35 %, vilket dokumenterats med ekokardiogram eller angiografi.
18. Deltagaren har kliniskt signifikanta hjärtledningsdefekter (d.v.s. andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering, sick sinus syndrome eller QTc >500 msek) på dag -21.
19. Deltagaren har aktiv akut myokardit/perikardit inom 3 månader före Screeningdag -21.
20. Deltagaren har hypertrofisk kardiomyopati.
21. Deltagaren har en nivå av alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) på mer än 2,0 gånger den övre normalgränsen, har aktiv leversjukdom eller gulsot.
22. Deltagaren har en historia av drogmissbruk (definierad som all illegal droganvändning) eller en historia av alkoholmissbruk inom 5 år före screeningbesöket.
23. Deltagaren måste eller förväntas kräva exkluderade läkemedel digoxin och digoxininnehållande föreningar.
24. Om hon är kvinna är deltagaren gravid eller ammar eller avser att bli gravid före, under eller inom 1 månad efter deltagande i denna studie; eller avser att donera ägg under en sådan tidsperiod.
25. Deltagaren har deltagit i en annan klinisk studie under de senaste 30 dagarna.
26. Deltagaren har en historia av extrakorporeal extern motpulsationsbehandling för kronisk stabil angina inom 3 månader före screeningbesöket.