Efecto de febuxostat en comparación con placebo sobre la tolerancia al ejercicio en participantes con angina estable crónica

Criterios de inclusión:

1. En opinión del investigador, el participante es capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo.
2. El participante o, cuando corresponda, el representante legalmente aceptable del participante, firma y fecha un formulario de consentimiento informado por escrito y cualquier autorización de privacidad requerida antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.
3. El participante tiene un urato sérico (sUA) ≥5,0 mg/dL.

4. El participante tiene antecedentes de angina, definida como:

   1. Historial mínimo de 3 meses de angina estable (al menos 2 episodios de dolor torácico o equivalente anginoso en los últimos 30 días); Y
   2. Recibir al menos uno o más medicamentos antiisquémicos crónicos, incluidos betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio y nitratos de acción prolongada (las dosis deben ser estables durante al menos 30 días antes de la selección [día -21]); Y

   3. Enfermedad de las arterias coronarias, definida por:

      • Estenosis ≥50 % de ≥1 arteria coronaria principal confirmada por angiografía; O
      • Infarto de miocardio (IM) previo documentado por cambios de enzimas/electrocardiograma (ECG); O
      • prueba de esfuerzo por imagen del miocardio documentada; O
      • Historia previa de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o intervención coronaria percutánea (PCI) más de 3 meses antes del día de selección -21.
5. El participante tiene una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) > 30 ml/min por Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) en la visita de selección el día -21.
6. El participante tiene una presión arterial normal/controlada en el Día 1/Aleatorización, definida por la media de tres presiones arteriales sentadas que no excedan 140/90.
7. El participante es hombre o mujer y tiene entre 18 y 85 años, ambos inclusive.
8. Una participante femenina en edad fértil que es sexualmente activa con una pareja masculina no esterilizada acepta usar métodos anticonceptivos adecuados de forma rutinaria a partir de la firma de un consentimiento informado durante la duración del estudio.
9. El participante recibe dosis de medicación estables (30 días) prescritas para cualquier afección médica subyacente (es decir, hipertensión, angina) y permanecerá en dosis estables durante la duración del estudio.
10. El participante puede tomar, de manera continua, nitroglicerina para los síntomas anginosos.
11. Duración del ejercicio limitada por síntomas, durante ETT en el día -14 y el día -7, en el Protocolo de Bruce modificado.
12. La duración del ejercicio para los dos ETT en el Día -14 y el Día -7 no difirió en más del 20 % del más largo de los dos tiempos, y no difirió en más de 60 segundos. A ser confirmado por el Core ECG Lab antes de que el sujeto sea aleatorizado.
13. Hay signos ECG definitivos de isquemia durante el TET tanto en el día -14 como en el día -7 (es decir, 1 mm adicional de depresión del segmento ST horizontal o con pendiente descendente más allá de la línea base y ≥1 mm por debajo de la línea isoeléctrica) están presentes en al menos un derivación de ECG estándar durante el TET. El día -7 ≥1 mm de depresión del segmento ST debe ser verificado por el laboratorio central de ECG antes de que el participante sea aleatorizado.

Criterio de exclusión:

1. El participante ha recibido cualquier compuesto en investigación dentro de los 30 días anteriores al día de selección -21.
2. El participante ha recibido alopurinol o febuxostat en un estudio clínico previo o como agente terapéutico.
3. El participante tiene gota o hiperuricemia secundaria (p. ej., debido a un trastorno mieloproliferativo o trasplante de órganos) o ha experimentado un brote de gota.
4. El participante tiene antecedentes de xantinuria.
5. El participante es un miembro de la familia inmediata, un empleado del sitio de estudio o tiene una relación de dependencia con un empleado del sitio de estudio que participa en la realización de este estudio (p. ej., cónyuge, padre, hijo, hermano) o puede dar su consentimiento bajo coacción.
6. El participante tiene antecedentes de hipersensibilidad o alergias al febuxostat o la nitroglicerina.
7. El participante tiene hemoglobina <10 g/L en el día de selección -21.
8. El participante tiene una presión arterial sistólica de menos de 100 mmHg.
9. El participante tiene una presión arterial superior a 200/100 en cualquier visita de selección o de preparación.
10. El participante tiene antecedentes o manifestaciones clínicas de una afección médica importante que podría afectar su capacidad para completar el estudio.

11. El participante tiene cualquiera de los siguientes en cualquier visita de selección o de preparación:

    1. Descenso del segmento ST en reposo ≥1 mm en cualquier derivación.
    2. Bloqueo de rama izquierda.
    3. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association.
    4. Síndrome coronario agudo o un procedimiento de revascularización coronaria dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
    5. Síndrome de Wolff-Parkinson-White.
    6. Marcapasos o desfibrilador cardioversor implantable.
    7. Arritmias (es decir, TSV, fibrilación/aleteo auricular, TV o bloqueos de rama relacionados con la frecuencia).
    8. Hipertrofia ventricular izquierda con alteraciones de la repolarización.
12. El participante tiene antecedentes recientes (dentro de los últimos 3 meses) de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, injerto de derivación de arteria coronaria, intervención coronaria percutánea, encefalopatía hipertensiva, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
13. El participante tiene una contraindicación para el uso de nitratos (anemia severa, aumento de la presión intracraneal y aquellos con sensibilidad o hipersensibilidad conocida a la nitroglicerina o sus ingredientes, u otros nitratos o nitritos; uso concomitante ya sea regular y/o intermitente, con fosfodiesterasa tipo 5 ( inhibidores de la PDE5).

14. El participante tiene angina inestable que:

    1. Ocurre cuando el participante está en reposo.
    2. Es prolongado, generalmente mayor a 20 minutos.
    3. Ocurre con aumento en intensidad, duración y/o frecuencia.
    4. Responde mal a la nitroglicerina (es decir, no desaparece después de tres dosis de nitroglicerina o regresa después de que la nitroglicerina ayudó al principio).
15. El participante no puede hacer suficiente ejercicio para completar el ETT debido a claudicación de las piernas, artritis, falta de condición física o enfermedad pulmonar asociada.
16. El participante tiene enfermedad valvular grave o crítica documentada por ecocardiograma o enfermedad cardíaca congénita.
17. El participante tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 35 %, según lo documentado por ecocardiograma o angiografía.
18. El participante tiene defectos de conducción cardíaca clínicamente significativos (es decir, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, síndrome del seno enfermo o QTc >500 mseg) en el día -21.
19. El participante tiene miocarditis/pericarditis aguda activa en los 3 meses anteriores al día de selección -21.
20. El participante tiene miocardiopatía hipertrófica.
21. El participante tiene un nivel de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) superior a 2,0 veces el límite superior normal, tiene enfermedad hepática activa o ictericia.
22. El participante tiene antecedentes de abuso de drogas (definido como cualquier uso de drogas ilícitas) o antecedentes de abuso de alcohol dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección.
23. Se requiere o se espera que el participante requiera medicamentos excluidos, digoxina y compuestos que contienen digoxina.
24. Si es mujer, la participante está embarazada o amamantando o tiene la intención de quedar embarazada antes, durante o dentro de 1 mes después de participar en este estudio; o con la intención de donar óvulos durante dicho período de tiempo.
25. El participante ha participado en otro estudio clínico en los últimos 30 días.
26. El participante tiene antecedentes de tratamiento de contrapulsación externa extracorpórea para la angina crónica estable en los 3 meses anteriores a la visita de selección.