Effect van febuxostat in vergelijking met placebo op inspanningstolerantie bij deelnemers met chronische stabiele angina pectoris

Inclusiecriteria:

1. Naar het oordeel van de onderzoeker is de deelnemer in staat de protocoleisen te begrijpen en na te leven.
2. De deelnemer of, indien van toepassing, de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger van de deelnemer, ondertekent en dateert een schriftelijk, geïnformeerd toestemmingsformulier en elke vereiste privacyautorisatie voorafgaand aan de start van enige studieprocedures.
3. De deelnemer heeft een serumuraat (sUA) ≥5,0 mg/dL.

4. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van angina pectoris, gedefinieerd als:

   1. Minimaal 3 maanden voorgeschiedenis van stabiele angina pectoris (minstens 2 episodes van pijn op de borst of equivalent van angina pectoris in de afgelopen 30 dagen); EN
   2. Minstens één chronische anti-ischemische medicatie ontvangen, waaronder bètablokkers, calciumantagonisten en langwerkende nitraten (doses moeten stabiel zijn gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening [dag -21]); EN

   3. Coronaire hartziekte, zoals gedefinieerd door:

      • ≥50% stenose van ≥1 grote kransslagader bevestigd door angiografie; OF
      • Gedocumenteerd eerder myocardinfarct (MI) door veranderingen in enzymen/elektrocardiogram (ECG); OF
      • Gedocumenteerde myocardiale beeldvormende stresstest; OF
      • Voorgeschiedenis van coronaire bypass-transplantaat (CABG) of percutane coronaire interventie (PCI) meer dan 3 maanden voorafgaand aan Screeningdag -21.
5. De deelnemer heeft een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) >30 ml/min door Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) op het screeningsbezoek op dag -21.
6. De deelnemer heeft een normale/gecontroleerde bloeddruk op Dag 1/Randomisatie, zoals gedefinieerd door het gemiddelde van drie zittende bloeddruk niet hoger dan 140/90.
7. De deelnemer is man of vrouw en in de leeftijd van 18 tot en met 85 jaar.
8. Een vrouwelijke deelnemer in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief is met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner stemt ermee in routinematig adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van geïnformeerde toestemming gedurende de hele duur van het onderzoek.
9. De deelnemer krijgt stabiele (30 dagen) medicatiedoses voorgeschreven voor elke onderliggende medische aandoening (bijv. hypertensie, angina pectoris) en zal gedurende de duur van het onderzoek stabiele doses blijven gebruiken.
10. De deelnemer kan doorlopend nitroglycerine gebruiken voor angineuze symptomen.
11. Symptoombeperkte trainingsduur, tijdens ETT op dag -14 en dag -7, volgens het aangepaste Bruce-protocol.
12. De trainingsduur voor de twee ETT's op dag -14 en dag -7 verschilde niet meer dan 20% van de langste van de twee tijden, en verschilde niet meer dan 60 seconden. Te bevestigen door het Core ECG Lab voordat de proefpersoon wordt gerandomiseerd.
13. Duidelijke ECG-tekenen van ischemie tijdens de ETT op zowel Dag -14 als Dag -7 (d.w.z. 1 mm extra horizontale of neerwaartse ST-segmentdepressie voorbij de basislijn en ≥1 mm onder de iso-elektrische lijn) zijn aanwezig in ten minste één standaard ECG-lead tijdens ETT. De ST-segmentdepressie van dag -7 ≥1 mm moet worden geverifieerd door het Core ECG Lab voordat de deelnemer wordt gerandomiseerd.

Uitsluitingscriteria:

1. De deelnemer heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan Screeningdag -21 een onderzoeksmiddel ontvangen.
2. De deelnemer heeft allopurinol of febuxostat gekregen in een eerdere klinische studie of als therapeutisch middel.
3. De deelnemer heeft jicht of secundaire hyperurikemie (bijvoorbeeld als gevolg van een myeloproliferatieve aandoening of orgaantransplantatie) of heeft een jichtaanval gehad.
4. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van xanthinurie.
5. De deelnemer is een direct familielid, een medewerker van de onderzoekslocatie, of heeft een afhankelijke relatie met een medewerker van de onderzoekslocatie die betrokken is bij de uitvoering van dit onderzoek (bijv. echtgenoot, ouder, kind, broer of zus) of kan onder dwang toestemming geven.
6. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergieën voor febuxostat of nitroglycerine.
7. De deelnemer heeft hemoglobine <10 g/L op Screeningsdag -21.
8. De deelnemer heeft een systolische bloeddruk van minder dan 100 mmHg.
9. De deelnemer heeft bij een screenings- of inloopbezoek een bloeddruk hoger dan 200/100.
10. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis of klinische manifestaties van een significante medische aandoening die van invloed kan zijn op zijn/haar vermogen om het onderzoek af te ronden.

11. De deelnemer heeft een van de volgende symptomen bij een screening- of inloopbezoek:

    1. Rustende ST-segmentdepressie ≥1 mm in elke afleiding.
    2. Linker bundeltakblok.
    3. New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen.
    4. Acuut coronair syndroom of een coronaire revascularisatieprocedure binnen 3 maanden na de screening.
    5. Wolff-Parkinson-White-syndroom.
    6. Pacemaker of implanteerbare cardioverterdefibrillator.
    7. Aritmieën (d.w.z. SVT, atriumfibrilleren/flutter, VT of frequentiegerelateerde bundeltakblokken).
    8. Linkerventrikelhypertrofie met repolarisatieafwijkingen.
12. De deelnemer heeft een recente geschiedenis (in de afgelopen 3 maanden) van een myocardinfarct, hartfalen, coronaire bypasstransplantaat, percutane coronaire interventie, hypertensieve encefalopathie, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
13. De deelnemer heeft een contra-indicatie voor het gebruik van nitraten (ernstige bloedarmoede, verhoogde intracraniale druk en personen met een bekende gevoeligheid of overgevoeligheid voor nitroglycerine of zijn ingrediënten, of andere nitraten of nitrieten; gelijktijdig gebruik, regelmatig en/of met tussenpozen, met fosfodiësterase type 5 ( PDE5)-remmers).

14. De deelnemer heeft onstabiele angina pectoris die:

    1. Doet zich voor wanneer de deelnemer in rust is.
    2. Is verlengd, meestal langer dan 20 minuten.
    3. Komt voor met toenemende intensiteit, duur en/of frequentie.
    4. Reageert slecht op nitroglycerine (d.w.z. gaat niet weg na drie doses nitroglycerine of keert terug nadat de nitroglycerine eerst hielp).
15. De deelnemer is niet in staat om voldoende te bewegen om de ETT te voltooien vanwege been claudicatio, artritis, deconditionering of geassocieerde longziekte.
16. De deelnemer heeft een ernstige of kritieke hartklepaandoening gedocumenteerd door echocardiogram, of een aangeboren hartaandoening.
17. De deelnemer heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van minder dan 35%, zoals gedocumenteerd door echocardiogram of angiografie.
18. De deelnemer heeft klinisch significante cardiale geleidingsdefecten (d.w.z. tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, sick sinus-syndroom of een QTc >500 msec) op dag -21.
19. De deelnemer heeft actieve acute myocarditis/pericarditis binnen de 3 maanden voorafgaand aan Screeningsdag -21.
20. De deelnemer heeft hypertrofische cardiomyopathie.
21. De deelnemer heeft een alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat aminotransferase (AST) niveau van meer dan 2,0 keer de bovengrens van normaal, heeft een actieve leverziekte of geelzucht.
22. De deelnemer heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (gedefinieerd als elk ongeoorloofd drugsgebruik) of een geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 5 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek.
23. Van de deelnemer is vereist of wordt verwacht dat hij uitgesloten geneesmiddelen digoxine en digoxinebevattende verbindingen nodig heeft.
24. Indien vrouw, de deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan zwanger te worden vóór, tijdens of binnen 1 maand na deelname aan dit onderzoek; of van plan bent om gedurende een dergelijke periode eicellen te doneren.
25. De deelnemer heeft in de afgelopen 30 dagen deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek.
26. De deelnemer heeft een voorgeschiedenis van extracorporale externe contrapulsatiebehandeling voor chronische stabiele angina binnen 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.