Wirkung von Febuxostat im Vergleich zu Placebo auf die Belastungstoleranz bei Teilnehmern mit chronisch stabiler Angina pectoris

Einschlusskriterien:

1. Nach Ansicht des Prüfarztes ist der Teilnehmer in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten.
2. Der Teilnehmer oder gegebenenfalls sein rechtlich zulässiger Vertreter unterschreibt und datiert vor Beginn eines Studienverfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung und alle erforderlichen Datenschutzgenehmigungen.
3. Der Teilnehmer hat einen Serumurat (sUA) ≥5,0 mg/dl.

4. Der Teilnehmer hat eine Angina-Anamnese, definiert als:

   1. Mindestens dreimonatige Vorgeschichte stabiler Angina pectoris (mindestens zwei Episoden von Brustschmerzen oder einem entsprechenden Angina pectoris-Schmerz in den letzten 30 Tagen); UND
   2. Erhalt von mindestens einem oder mehreren chronischen antiischämischen Medikamenten, einschließlich Betablockern, Kalziumkanalblockern und langwirksamen Nitraten (Dosen müssen vor dem Screening [Tag -21] mindestens 30 Tage lang stabil sein); UND

   3. Koronare Herzkrankheit, wie definiert durch:

      • ≥50 % Stenose von ≥1 großen Koronararterie, bestätigt durch Angiographie; ODER
      • Dokumentierter früherer Myokardinfarkt (MI) durch Veränderungen von Enzymen/Elektrokardiogramm (EKG); ODER
      • Dokumentierter bildgebender Myokard-Stresstest; ODER
      • Vorgeschichte einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) oder einer perkutanen Koronarintervention (PCI) mehr als 3 Monate vor dem Screening-Tag -21.
5. Der Teilnehmer hat durch eine Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen (MDRD) am Screening-Besuch am Tag -21 eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von >30 ml/min.
6. Der Teilnehmer hat am Tag 1/Randomisierung einen normalen/kontrollierten Blutdruck, definiert durch den Mittelwert von drei sitzenden Blutdruckwerten, der 140/90 nicht übersteigt.
7. Der Teilnehmer ist männlich oder weiblich und zwischen 18 und 85 Jahren alt.
8. Eine weibliche Teilnehmerin im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv ist, erklärt sich bereit, ab der Unterzeichnung einer Einverständniserklärung während der gesamten Dauer der Studie routinemäßig angemessene Verhütungsmittel anzuwenden.
9. Der Teilnehmer erhält stabile (30 Tage) Medikamentendosen, die ihm für jede Grunderkrankung (z. B. Bluthochdruck, Angina pectoris) verschrieben werden, und behält während der gesamten Studiendauer stabile Dosen bei.
10. Der Teilnehmer ist in der Lage, fortlaufend Nitroglycerin gegen Angina pectoris-Symptome einzunehmen.
11. Symptombegrenzte Trainingsdauer während der ETT an Tag -14 und Tag -7, nach dem modifizierten Bruce-Protokoll.
12. Die Trainingsdauer der beiden ETTs an Tag -14 und Tag -7 unterschied sich nicht um mehr als 20 % der längeren der beiden Zeiten und unterschied sich nicht um mehr als 60 Sekunden. Muss vom Kern-EKG-Labor bestätigt werden, bevor der Proband randomisiert wird.
13. In mindestens einem Fall sind während der ETT sowohl am Tag -14 als auch am Tag -7 eindeutige EKG-Anzeichen einer Ischämie vorhanden (d. h. 1 zusätzlicher mm horizontaler oder abfallender ST-Segment-Senkung über die Grundlinie hinaus und ≥ 1 mm unter der isoelektrischen Linie). Standard-EKG-Ableitung während der ETT. Die ST-Segment-Senkung von Tag -7 ≥1 mm muss vom Kern-EKG-Labor überprüft werden, bevor der Teilnehmer randomisiert wird.

Ausschlusskriterien:

1. Der Teilnehmer hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening-Tag -21 ein Prüfpräparat erhalten.
2. Der Teilnehmer hat in einer früheren klinischen Studie oder als Therapeutikum Allopurinol oder Febuxostat erhalten.
3. Der Teilnehmer leidet an Gicht oder sekundärer Hyperurikämie (z. B. aufgrund einer myeloproliferativen Störung oder einer Organtransplantation) oder hat einen Gichtanfall erlitten.
4. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Xanthinurie.
5. Der Teilnehmer ist ein unmittelbares Familienmitglied, ein Mitarbeiter des Studienzentrums oder steht in einer Abhängigkeitsbeziehung zu einem Mitarbeiter des Studienzentrums, der an der Durchführung dieser Studie beteiligt ist (z. B. Ehepartner, Elternteil, Kind, Geschwister) oder kann unter Zwang zustimmen.
6. Der Teilnehmer hat in der Vergangenheit eine Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Febuxostat oder Nitroglycerin.
7. Der Teilnehmer hat am Screening-Tag -21 einen Hämoglobinwert von <10 g/L.
8. Der Teilnehmer hat einen systolischen Blutdruck von weniger als 100 mmHg.
9. Der Teilnehmer hat bei jedem Screening- oder Run-in-Besuch einen Blutdruck von mehr als 200/100.
10. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte oder klinische Manifestationen einer schwerwiegenden Erkrankung, die seine/ihre Fähigkeit, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen könnte.

11. Der Teilnehmer verfügt bei jedem Screening- oder Run-in-Besuch über Folgendes:

    1. Ruhende ST-Segmentsenkung ≥1 mm in jeder Ableitung.
    2. Linksschenkelblock.
    3. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association.
    4. Akutes Koronarsyndrom oder ein Koronarrevaskularisationsverfahren innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
    5. Wolff-Parkinson-White-Syndrom.
    6. Herzschrittmacher oder implantierbarer Kardioverter-Defibrillator.
    7. Arrhythmien (d. h. SVT, Vorhofflimmern/-flattern, VT oder frequenzabhängige Schenkelblöcke).
    8. Linksventrikuläre Hypertrophie mit Repolarisationsstörungen.
12. Der Teilnehmer hat in der jüngsten Vergangenheit (innerhalb der letzten 3 Monate) einen Myokardinfarkt, eine Herzinsuffizienz, eine Koronararterien-Bypass-Transplantation, eine perkutane Koronarintervention, eine hypertensive Enzephalopathie, einen zerebrovaskulären Unfall oder einen vorübergehenden ischämischen Anfall erlitten.
13. Der Teilnehmer hat eine Kontraindikation für die Verwendung von Nitraten (schwere Anämie, erhöhter Hirndruck und Personen mit bekannter Empfindlichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Nitroglycerin oder seinen Inhaltsstoffen oder anderen Nitraten oder Nitriten; gleichzeitige Anwendung entweder regelmäßig und/oder intermittierend mit Phosphodiesterase Typ 5 ( PDE5)-Hemmer).

14. Der Teilnehmer hat eine instabile Angina pectoris, die:

    1. Tritt auf, wenn der Teilnehmer ruht.
    2. Dauert länger, normalerweise länger als 20 Minuten.
    3. Tritt mit zunehmender Intensität, Dauer und/oder Häufigkeit auf.
    4. Reagiert schlecht auf Nitroglycerin (d. h. verschwindet nicht nach drei Dosen Nitroglycerin oder kehrt zurück, nachdem das Nitroglycerin zunächst geholfen hat).
15. Der Teilnehmer ist aufgrund von Bein-Claudicatio, Arthritis, Dekonditionierung oder einer damit verbundenen Lungenerkrankung nicht in der Lage, ausreichend Sport zu treiben, um die ETT abzuschließen.
16. Der Teilnehmer leidet an einer schweren oder kritischen Herzklappenerkrankung, die durch ein Echokardiogramm dokumentiert wurde, oder an einer angeborenen Herzerkrankung.
17. Der Teilnehmer hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von weniger als 35 %, wie durch Echokardiogramm oder Angiographie dokumentiert.
18. Der Teilnehmer hat am Tag -21 klinisch signifikante kardiale Reizleitungsstörungen (d. h. atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades, Sick-Sinus-Syndrom oder ein QTc > 500 ms).
19. Der Teilnehmer leidet innerhalb der 3 Monate vor dem Screening-Tag -21 an einer aktiven akuten Myokarditis/Perikarditis.
20. Der Teilnehmer leidet an hypertropher Kardiomyopathie.
21. Der Teilnehmer hat einen Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel von mehr als dem 2,0-fachen der Obergrenze des Normalwerts, leidet an einer aktiven Lebererkrankung oder Gelbsucht.
22. Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (definiert als jeglicher illegaler Drogenkonsum) oder eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 5 Jahre vor dem Screening-Besuch.
23. Vom Teilnehmer wird verlangt oder erwartet, dass er die ausgeschlossenen Medikamente Digoxin und digoxinhaltige Verbindungen benötigt.
24. Wenn die Teilnehmerin weiblich ist, ist sie schwanger oder stillt oder beabsichtigt schwanger zu werden, bevor, während oder innerhalb eines Monats nach der Teilnahme an dieser Studie; oder beabsichtigen, während dieses Zeitraums Eizellen zu spenden.
25. Der Teilnehmer hat innerhalb der letzten 30 Tage an einer anderen klinischen Studie teilgenommen.
26. Der Teilnehmer hatte in den letzten 3 Monaten vor dem Screening-Besuch eine extrakorporale externe Gegenpulsationsbehandlung gegen chronisch stabile Angina pectoris.