Efeito do febuxostat comparado ao placebo na tolerância ao exercício em participantes com angina estável crônica

Critério de inclusão:

1. Na opinião do investigador, o participante é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.
2. O participante ou, quando aplicável, o representante legalmente aceitável do participante, assina e data um formulário de consentimento informado por escrito e qualquer autorização de privacidade necessária antes do início de qualquer procedimento do estudo.
3. O participante tem urato sérico (sUA) ≥5,0 mg/dL.

4. O participante tem história de angina, definida como:

   1. História mínima de 3 meses de angina estável (pelo menos 2 episódios de dor torácica ou equivalente anginosa nos últimos 30 dias); E
   2. Receber pelo menos um medicamento anti-isquêmico crônico, incluindo betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e nitratos de ação prolongada (as doses devem ser estáveis ​​por pelo menos 30 dias antes da Triagem [Dia -21]); E

   3. Doença arterial coronariana, definida por:

      • ≥50% de estenose de ≥1 artéria coronária principal confirmada por angiografia; OU
      • Infarto do miocárdio (IM) prévio documentado por alterações de enzimas/eletrocardiograma (ECG); OU
      • Teste de esforço de imagem miocárdica documentado; OU
      • História prévia de enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) ou intervenção coronária percutânea (ICP) superior a 3 meses antes do Dia de Triagem -21.
5. O participante estimou a taxa de filtração glomerular (eGFR) > 30 mL/min pela Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) na visita de Triagem Dia -21.
6. O participante tem uma pressão arterial normal/controlada no Dia 1/Aleatorização, conforme definido pela média de três pressões arteriais sentadas não excedendo 140/90.
7. O participante é do sexo masculino ou feminino e com idade compreendida entre os 18 e os 85 anos, inclusive.
8. Uma participante do sexo feminino com potencial para engravidar que é sexualmente ativa com um parceiro não esterilizado concorda em usar contracepção rotineiramente adequada desde a assinatura do consentimento informado durante a duração do estudo.
9. O participante está em doses de medicação estáveis ​​(30 dias) prescritas para qualquer condição médica subjacente (ou seja, hipertensão, angina) e permanecerá em doses estáveis ​​durante toda a duração do estudo.
10. O participante é capaz de tomar, de forma contínua, nitroglicerina para sintomas anginosos.
11. Duração do exercício limitada por sintomas, durante o ETT no Dia -14 e no Dia -7, no Protocolo de Bruce modificado.
12. A duração do exercício para os dois ETTs no Dia -14 e no Dia -7 não diferiu em mais de 20% do mais longo dos dois tempos e não diferiu em mais de 60 segundos. A ser confirmado pelo laboratório principal de ECG antes de o indivíduo ser randomizado.
13. Sinais ECG definidos de isquemia durante o ETT tanto no Dia -14 quanto no Dia -7 (ou seja, 1 mm adicional de depressão do segmento ST horizontal ou descendente além da linha de base e ≥1 mm abaixo da linha isoelétrica) estão presentes em pelo menos um derivação padrão de ECG durante o ETT. A depressão do segmento ST do dia -7 ≥1 mm deve ser verificada pelo laboratório principal de ECG antes de o participante ser randomizado.

Critério de exclusão:

1. O participante recebeu qualquer composto experimental dentro de 30 dias antes do Dia de Triagem -21.
2. O participante recebeu alopurinol ou febuxostat em um estudo clínico anterior ou como agente terapêutico.
3. O participante tem gota ou hiperuricemia secundária (por exemplo, devido a distúrbio mieloproliferativo ou transplante de órgão) ou experimentou um surto de gota.
4. O participante tem histórico de xantina.
5. O participante é um membro imediato da família, funcionário do local de estudo ou está em um relacionamento de dependência com um funcionário do local de estudo envolvido na condução deste estudo (por exemplo, cônjuge, pai, filho, irmão) ou pode consentir sob coação.
6. O participante tem histórico de hipersensibilidade ou alergia ao febuxostat ou nitroglicerina.
7. O participante tem hemoglobina <10 g/L no Dia de Triagem -21.
8. O participante tem uma pressão arterial sistólica inferior a 100 mmHg.
9. O participante tem uma pressão arterial superior a 200/100 em qualquer triagem ou visita de introdução.
10. O participante tem um histórico ou manifestações clínicas de uma condição médica significativa que pode afetar sua capacidade de concluir o estudo.

11. O participante tem qualquer um dos seguintes em qualquer triagem ou visita Run-in:

    1. Depressão do segmento ST em repouso ≥1 mm em qualquer derivação.
    2. Bloqueio de ramo esquerdo.
    3. Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association.
    4. Síndrome coronariana aguda ou um procedimento de revascularização coronariana dentro de 3 meses da triagem.
    5. Síndrome de Wolff-Parkinson-White.
    6. Marcapasso ou cardioversor desfibrilador implantável.
    7. Arritmias (ou seja, TVS, fibrilação/flutter atrial, TV ou bloqueios de ramo relacionados à frequência).
    8. Hipertrofia ventricular esquerda com anormalidades de repolarização.
12. O participante tem uma história recente (nos últimos 3 meses) de infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, enxerto de revascularização do miocárdio, intervenção coronária percutânea, encefalopatia hipertensiva, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório.
13. O participante tem contraindicação para o uso de nitratos (anemia grave, aumento da pressão intracraniana e aqueles com sensibilidade ou hipersensibilidade conhecida à nitroglicerina ou seus ingredientes, ou outros nitratos ou nitritos; uso concomitante regular e/ou intermitente, com fosfodiesterase tipo 5 ( inibidores de PDE5).

14. O participante tem angina instável que:

    1. Ocorre quando o participante está em repouso.
    2. É prolongado, geralmente superior a 20 minutos.
    3. Ocorre com aumento de intensidade, duração e/ou frequência.
    4. Responde mal à nitroglicerina (ou seja, não desaparece após três doses de nitroglicerina ou retorna após a aplicação inicial de nitroglicerina).
15. O participante é incapaz de se exercitar o suficiente para completar o ETT devido a claudicação da perna, artrite, descondicionamento ou doença pulmonar associada.
16. O participante tem doença valvular grave ou crítica documentada por ecocardiograma ou doença cardíaca congênita.
17. O participante tem fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) inferior a 35%, conforme documentado por ecocardiograma ou angiografia.
18. O participante tem defeitos de condução cardíaca clinicamente significativos (ou seja, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, síndrome do nódulo sinusal ou QTc > 500 ms) no Dia -21.
19. O participante tem miocardite/pericardite aguda ativa nos 3 meses anteriores ao dia de triagem -21.
20. O participante tem cardiomiopatia hipertrófica.
21. O participante tem um nível de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) superior a 2,0 vezes o limite superior do normal, tem doença hepática ativa ou icterícia.
22. O participante tem histórico de abuso de drogas (definido como qualquer uso de drogas ilícitas) ou histórico de abuso de álcool nos 5 anos anteriores à visita de triagem.
23. É exigido ou esperado que o participante necessite de medicamentos excluídos digoxina e compostos contendo digoxina.
24. Se for do sexo feminino, a participante está grávida ou amamentando ou pretende engravidar antes, durante ou dentro de 1 mês após a participação neste estudo; ou com a intenção de doar óvulos durante esse período.
25. O participante participou de outro estudo clínico nos últimos 30 dias.
26. O participante tem um histórico de tratamento de contrapulsação externa extracorpórea para angina estável crônica dentro de 3 meses antes da consulta de triagem.