Studie för att utvärdera effekten av nebivolol på angina hos kvinnor med mikrovaskulär sjukdom (NIRVANA)

Även om kvinnor har mindre obstruktiv kranskärlssjukdom (CAD) fortsätter de att ha en större börda av symtom, mer myokardischemi och en högre frekvens av negativa utfall än deras åldersmatchade manliga motsvarigheter. Denna skenbara paradox har lett till erkännandet av en distinkt patofysiologi av ischemisk hjärtsjukdom, delvis relaterad till mikrovaskulär dysfunktion och onormal koronarreaktivitet. Termen primär mikrovaskulär angina, (MVA) används för att beskriva ett syndrom bland patienter som har symtom som tyder på hjärtischemi, tecken på elektrokardiografiska avvikelser, avvikelser vid stressavbildning eller en historia av ACS, men inga tecken på obstruktiv epikardiell koronarsjukdom. I denna population orsakar mikrovaskulär angina betydande sjuklighet och kan i vissa bidra till ökad dödlighet.

Behandlingen av mikrovaskulär sjukdom förblir empirisk på grund av brist på data om symtomlindring, såväl som slutlig dödlighetsminskning. Kvinnor med ischemisk hjärtsjukdom och mikrovaskulär angina fortsätter att rapportera mer frekvent angina och sämre livskvalitet. De söker ofta läkare för att utvärdera kardiovaskulära symtom inklusive bröstsmärtor och andnöd. Följaktligen drabbas dessa kvinnor av högre vårdkostnader, med fler kontorsbesök, sjukhusinläggningar och hjärtinfarkter. Faktum är att mer än hälften av kvinnorna utan obstruktiv kranskärlssjukdom fortsätter att ha ischemiska symtom som leder till ytterligare konsumtion av CAD-resurser, oftast på grund av diagnostisk osäkerhet.

I avsaknad av robusta resultatdata för att driva vården av dessa kvinnor med mikrovaskulär ischemi, används olika tillvägagångssätt, förutom den grundläggande hanteringen av baslinjeriskfaktorer. Vissa läkare behandlar dessa kvinnor som de skulle behandla patienter med känd obstruktiv CAD, medan vissa, i en miljö med "öppna" kranskärl och ihållande bröstsmärtor, väljer lugnande. Med tanke på att dessa kvinnor med mikrovaskulär ischemi fortsätter att ha högre sjuklighet och dödlighet, samt ökad resursförbrukning, finns det ett allmänt erkänt behov av effektiva terapeutiska medel för att minska symtomen, förbättra livskvaliteten, minska resursförbrukningen och i slutändan minska dödlighet.

Nebivolol, på grund av dess unika antioxidant- och vasodilaterande egenskaper, via dess effekt på NO-bioaktivitet och efterföljande effekter på endotelet kan vara ett potentiellt idealiskt terapeutiskt medel för behandling av mikrovaskulär angina bland kvinnor. Till exempel visade en tidigare studie att nebivolol förbättrade träningsparametrar, såväl som endotelfunktion, mer effektivt än annan betablockad med metoprolol, bland patienter med ihållande angina och icke-obstruktiv kranskärlssjukdom.

Kardiopulmonell träningstestning är ett idealiskt diagnostiskt test i denna studie eftersom det kommer att ge unik information om hur mikrovaskulär ischemi påverkar funktionell kapacitet mätt genom känsliga gasutbytesparametrar. Eftersom det är känt att en distinkt patofysiologi bidrar till mikrovaskulär angina bland denna undergrupp av kvinnor, kan dessa parametrar tillhandahållna av CPET ge viktig information om mekanismen för symtomlindring om nebivolol skulle ge terapeutiskt värde.

Dessutom, eftersom träningstolerans ofta är avsevärt försämrad, kommer objektiva mått på gasutbyte som återspeglar submaximal och maximal kondition bland dessa kvinnor att vara användbara både vid baslinjen och på nebivolol.

Perifer arteriell tonus och pulsvågsanalys kommer också att utföras. PAT-signalteknologi ger en allmänt validerad mätning av endotelmedierade förändringar i vaskulär tonus, med hjälp av icke-invasiva biosensorer på fingertopparna som framkallas genom att skapa en hyperemisk respons nedströms. Denna parameter korrelerar väl med endoteldysfunktion i kransartärer. Vi kommer att utföra endotelfunktionstestning vid baslinjen och efter 3 månader.

Metabolomics är ett framväxande område som erbjuder möjligheten att använda kroppens metaboliter för att både fenotypa en sjukdom och spåra dess svar på isolerade störningar, såsom administrering av ett läkemedel. I denna studie kommer vi att använda metabolomik för att definiera signaturer av mikrovaskulär ischemi såväl som nebivololmedierade förändringar i metaboliska profiler. Baslinjemetabolisk profilering, såväl som metabolisk profilering efter 3 månaders nebivololbehandling kommer att utföras i denna studie.

Denna typ av bedömning är ett idealiskt komplement till de kliniska parametrarna som beskrivs ovan eftersom den kombinerar riktad masspektrometri för att mäta små molekyler relaterade till kväveoxidmetabolism (dvs: arginin, arginosuccinat, citrullin, ornitin, cGMP, ADMA) såväl som mer opartisk screening av metaboliter som inte är kända för att vara associerade med vare sig nebivololexponering eller mikrovaskulär angina.