Studie k hodnocení účinku nebivololu na anginu u žen s mikrovaskulárním onemocněním (NIRVANA)

Ačkoli ženy mají méně obstrukční onemocnění koronárních arterií (CAD), stále mají větší zátěž symptomy, více ischemie myokardu a vyšší míru nepříznivých následků než jejich mužské protějšky stejného věku. Tento zdánlivý paradox vedl k rozpoznání odlišné patofyziologie ischemické choroby srdeční, částečně související s mikrovaskulární dysfunkcí a abnormální koronární reaktivitou. Termín primární mikrovaskulární angina (MVA) se používá k popisu syndromu mezi pacienty, kteří mají symptomy připomínající srdeční ischemii, známky elektrokardiografických abnormalit, abnormality při zátěžovém zobrazení nebo anamnézu AKS, ale žádný důkaz obstrukční epikardiální koronární choroby. V této populaci způsobuje mikrovaskulární angina značnou morbiditu a u některých může přispívat ke zvýšené mortalitě.

Léčba mikrovaskulárního onemocnění zůstává empirická kvůli nedostatku údajů týkajících se zmírnění symptomů, stejně jako konečného snížení mortality. Ženy s ischemickou chorobou srdeční a mikrovaskulární angínou nadále uvádějí častější angínu pectoris a horší kvalitu života. Často vyhledávají lékařskou pomoc, aby zhodnotili kardiovaskulární symptomy včetně bolesti na hrudi a dušnosti. V důsledku toho mají tyto ženy vyšší náklady na zdravotní péči, více návštěv v ordinacích, hospitalizací a infarktů myokardu. Ve skutečnosti má více než polovina žen bez obstrukční koronární nemoci nadále ischemické příznaky, které vedou k další spotřebě zdrojů CAD, nejčastěji z důvodu diagnostické nejistoty.

Vzhledem k tomu, že neexistují robustní údaje o výsledcích, které by řídily péči o tyto ženy s mikrovaskulární ischemií, jsou kromě základního řízení základních rizikových faktorů přijímány různé přístupy. Někteří lékaři zacházejí s těmito ženami tak, jako by léčili pacientky se známou obstrukční ICHS, zatímco někteří se v situaci „otevřených“ koronárních tepen a přetrvávající bolesti na hrudi rozhodnou pro uklidnění. Nicméně vzhledem k tomu, že tyto ženy s mikrovaskulární ischemií mají i nadále vyšší morbiditu a úmrtnost, stejně jako zvýšenou spotřebu zdrojů, existuje široce uznávaná potřeba účinných terapeutických činidel ke zmírnění symptomů, zlepšení kvality života, snížení spotřeby zdrojů a v konečném důsledku ke snížení úmrtnost.

Nebivolol může být díky svým jedinečným antioxidačním a vazodilatačním vlastnostem prostřednictvím účinku na biologickou aktivitu NO a následných účinků na endotel potenciálně ideálním terapeutickým prostředkem pro léčbu mikrovaskulární anginy u žen. Jedna předchozí studie například prokázala, že nebivolol zlepšil u pacientů s perzistující anginou pectoris a neobstrukčním koronárním onemocněním účinněji než jiná beta blokáda metoprololem parametry zátěže a také endoteliální funkci.

Kardiopulmonální zátěžové testování je v této studii ideálním diagnostickým testem, protože poskytne jedinečné informace o tom, jak mikrovaskulární ischemie ovlivňuje funkční kapacitu, měřenou pomocí citlivých parametrů výměny plynů. Protože je známo, že k mikrovaskulární angině u této podskupiny žen přispívá odlišná patofyziologie, mohou tyto parametry poskytnuté CPET poskytnout zásadní informace týkající se mechanismu zmírnění symptomů, pokud by nebivolol poskytl terapeutickou hodnotu.

Kromě toho, protože tolerance cvičení je často významně narušena, objektivní měření výměny plynů, která odrážejí submaximální a maximální zdatnost u těchto žen, budou užitečná jak na začátku studie, tak na nebivololu.

Bude také provedena analýza periferního arteriálního tonu a pulzní vlny. Signální technologie PAT poskytuje široce ověřené měření změn vaskulárního tonu zprostředkovaných endotelem pomocí neinvazivních biosenzorů na konečcích prstů, které jsou vyvolány vytvořením downstream hyperemické odpovědi. Tento parametr dobře koreluje s endoteliální dysfunkcí v koronárních tepnách. Testování endoteliálních funkcí provedeme na začátku a po 3 měsících.

Metabolomika je nově se rozvíjející obor, který nabízí možnost využití tělesných metabolitů jak pro fenotyp onemocnění, tak pro sledování jeho reakce na izolované poruchy, jako je podávání léku. V této studii použijeme metabolomiku k definování signatur mikrovaskulární ischemie a nebivololem zprostředkovaných změn v metabolických profilech. V této studii bude provedeno základní metabolické profilování, stejně jako metabolické profilování po 3 měsících léčby nebivololem.

Tento typ hodnocení je ideálním doplňkem ke klinickým parametrům popsaným výše, protože kombinuje cílenou hmotnostní spektrometrii k měření malých molekul souvisejících s metabolismem oxidu dusnatého (tj.: arginin, arginosukcinát, citrulin, ornitin, cGMP, ADMA) a také nestrannější screening metabolitů, o kterých není známo, že by souvisely s expozicí nebivololu ani s mikrovaskulární anginou pectoris.