Endotoxin Adsorber Hemoperfusion och mikrocirkulation

Introduktion

Trots upprätthållande av adekvat medelartärtryck och central venös syremättnad är dödligheten fortfarande hög vid svår sepsis och septisk chock. Tidigare studier har visat att störningar i mikrovaskulärt flöde spelar en roll i sepsis-inducerad dysfunktion av flera organ och död. På grund av den kliniska betydelsen av mikrocirkulationsdysfunktion vid svår sepsis och septisk chock, har de senaste framstegen inom bildteknologi använts för att undersöka mikrocirkulationen. Ett videomikroskop med sidoströms mörkfält (SDF) har utvecklats för att visualisera mikrocirkulationen, men dess mätning av klassificeringen av mikrovaskulärt blodflöde är semikvantitativ. Tidigare studier har visat att en full-field laser perfusion imager kan kvantitativt mäta förändringen av mikrocirkulatoriskt blodflödesintensitet. För kliniska studier undersöks sublingual mikrocirkulation enklast med ett SDF-videomikroskop.

Eftersom lipopolysackarid (LPS) eller endotoxin är en specifik ligand för Toll-like receptor 4 (TLR4), kan den inducera följande reaktioner inklusive överdrivet immun- och inflammatoriska svar, oxidativ stress, kapillärläckage, endotelskada, försämrad arteriol och venulär vasoreglering, och aktivering av koagulationskaskaden. Därefter kan dessa reaktioner leda till mikrocirkulatorisk dysfunktion. Nyligen har en TLR4-antagonist, eritorantetranatrium (E5564), rapporterats hämma LPS-svar utan TLR4-agonistisk aktivitet hos djur såväl som hos människor, men den misslyckas med att minska dödligheten av svår sepsis och septisk chock. Polymyxin B adsorber hemoperfusion (PMX) har visat sig minska dödligheten av svår sepsis och septisk chock. Sedan 1994 till 2007 har mer än 60 000 patienter fått denna behandling. I en systematisk översikt visar resultaten att PMX-behandling var associerad med signifikant lägre dödlighetsrisk (riskkvot, 0,53; 95 % KI, 0,43 till 0,65).21 I en prospektiv, multicenter, randomiserad kontrollerad studie (Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Sepsis [EUPHAS]) visar resultaten att SOFA-poängen förbättrades i polymyxin B-gruppen men inte i den konventionella terapigruppen (förändring i SOFA, -3,4) vs -0,1; P =0,001), och 28-dagarsdödligheten var 32 % i polymyxin B-gruppen och 53 % i den konventionella terapigruppen (ojusterad hazard ratio [HR], 0,43; 95 % konfidensintervall [CI], 0,20- 0,94; justerad HR, 0,36; 95 % CI, 0,16-0,80). Iba et al. har avslöjat att polymyxin B-hemoperfusion kan upprätthålla bättre mikrocirkulation och överlevnad i en septisk råttmodell.

Utredarna antar att polymyxin B-hemoperfusion kan minska endotoxinnivån i blodet och minska endotoxinrelaterad mikrocirkulationsdysfunktion. Syftet med denna prospektiva randomiserade, kontrollerade öppna studie är att undersöka effekten av polymyxin B-hemoperfusion på den sublinguala mikrocirkulationen hos patienter med tydlig eller misstänkt allvarlig sepsis och septisk chock av gramnegativa bakterier. Serumnivån av endotoxin, medelartärtryck, dos av vasopressorer och inotropika, SOFA-poäng, PaO2/FiO2-förhållande och 28-dagars mortalitet kommer att undersökas.

Metoder

Detta protokoll granskades av National Taiwan University Hospital Research Ethic Committee (201208067RIB). Patienter som uppfyller inklusionskriterierna och inte presenterar något av uteslutningskriterierna kommer att slumpmässigt tilldelas en av de två grupperna (kontrollgruppen PMX-HP-gruppen). I kontrollgruppen kommer patienter att få standardbehandling för sepsis enligt praxis riktlinjer. I PMX-HP-gruppen kommer patienter att få standardbehandling för sepsis och polymyxin B-hemoperfusion.

Hemoperfusionen kommer att utföras på intensivvårdsavdelningarna inom 24 timmar efter diagnos av svår sepsis eller septisk chock. Den 1:a PMX-HP (dag 0) kommer att köras i 2 timmar. Den andra PMX-HP måste utföras inom 24 till 36 timmar efter slutet av den första behandlingen, helst 24 timmar.

SDF-videomikroskopet (MicroScan, Microvision Medical) kommer att användas för att undersöka total densitet för små kärl (mindre än 20 μm) (TSVD), klassificering av mikrovaskulärt blodflöde för varje litet kärl, densitet för perfunderad små kärl (PSVD), mikrovaskulärt flödesindex ( MFI) och heterogenitetsindex (HI) för sublingual mikrocirkulation. Denna enhet belyser vävnaderna med polariserat grönt ljus och mäter det reflekterade ljuset från vävnadsytan. Både ytliga kapillärer och venoler kan visualiseras eftersom det spridda gröna ljuset absorberas av hemoglobin från röda blodkroppar som finns i dessa kärl. Vid varje tidpunkt (0h, 24h och 48h) kommer fem kontinuerliga bildsekvenser (20 sekunder) att lagras digitalt, och data för de tre bästa bilderna (minst, om möjligt fem) kommer att beräknas som medelvärde för statistisk beräkning. Bilderna kommer att analyseras efteråt med automatiserad analysmjukvara (AVA 3.0, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Nederländerna). Total liten kärldensitet beräknas automatiskt av programvaran. En semikvantitativ metod används för att klassificera det mikrovaskulära blodflödet i varje litet kärl enligt följande: (0) frånvarande (inget flöde eller fyllt med mikrotrombos), (1) intermittent flöde (frånvaro av flöde under minst 50 % av tiden (2) trögt flöde och (3) kontinuerligt flöde. (Figur 1) Små kärl med blodflödesklassificeringen (2) och (3) betraktas som perfunderade små kärl, och den perfunderade små kärldensiteten beräknas automatiskt. För att beräkna MFI-poäng delas bilden in i fyra kvadranter och samma ordningsskala (0 till 3) används för att bedöma blodflödet i varje kvadrant. MFI-poängen representerar medelvärdena för de fyra kvadranterna. Heterogenitetsindexet beräknas som det högsta MFI minus det lägsta MFI dividerat med medel MFI över de bästa tre till fem bilderna vid en viss tidpunkt.

Säkerhet

Blodtrycket, kroppstemperaturen, BUN, kreatinin, ALT, AST, bilirubin (totalt/direkt), laktat, natrium, kalium och fullständigt cellantal kommer att övervakas under experimentet. Biverkningar av polymyxin B-hemoperfusion (blödning, nefrotoxicitet, neurotoxicitet [agitation, svaghet, dåsighet, ataxi, domningar, dimsyn och parestesi], trombocytopeni och förändrad koagulation.) kommer att övervakas.

Statistik

Enligt vår tidigare studie var den totala tätheten för små kärl hos patienterna i kontrollgruppen 20,0 mm/mm2, 20 patienter per grupp kan upptäcka en 12 % ökning av den totala tätheten för små kärl hos patienterna i PMX-HP-gruppen med en α-nivå på 0,05 och β-nivå på 0,8.

Data kommer att analyseras med hjälp av statistisk programvara (SPSS 20; IBM SPSS, Chicago, IL). Medel vid en viss tidpunkt mellan de två grupperna jämförs med t-test. Medel från serieundersökningar mellan de två grupperna jämförs med användning av upprepad mätning av variansanalys (med faktorerna tid och grupp) följt av Tukey eller Dunnetts T3 multipla jämförelsetester. Data för MFI uttrycks som median (interkvartilintervall) och jämförs med Mann-Whitney-analysen som följer med justering för flera jämförelser. Ett P-värde < 0,05 anses indikera ett signifikant resultat.