Endotoxin Adsorber Hemoperfusjon og mikrosirkulasjon

Introduksjon

Til tross for opprettholdelse av tilstrekkelig gjennomsnittlig arterielt trykk og sentral venøs oksygenmetning, er dødeligheten fortsatt høy ved alvorlig sepsis og septisk sjokk. Tidligere studier har vist at forstyrrelser i mikrovaskulær strømning spiller en rolle i sepsis-indusert dysfunksjon av flere organer og død. På grunn av den kliniske betydningen av mikrosirkulasjonsdysfunksjon ved alvorlig sepsis og septisk sjokk, har nyere fremskritt innen bildeteknologi blitt brukt til å undersøke mikrosirkulasjon. Et sidestream dark-field (SDF) videomikroskop er utviklet for å visualisere mikrosirkulasjonen, men dets måling av mikrovaskulær blodstrømklassifisering er semikvantitativ. Tidligere studier har vist at et fullfelt laserperfusjonsbildeapparat kan kvantitativt måle endringen i mikrosirkulatorisk blodstrømsintensitet. For kliniske studier undersøkes sublingual mikrosirkulasjon enklest ved hjelp av et SDF-videomikroskop.

Fordi lipopolysakkarid (LPS) eller endotoksin er en spesifikk ligand for Toll-lignende reseptor 4 (TLR4), kan det indusere følgende reaksjoner, inkludert overdreven immun- og inflammatorisk respons, oksidativt stress, kapillærlekkasje, endotelskade, nedsatt arteriolær og venulær vasoregulering, og aktivering av koagulasjonskaskaden. Deretter kan disse reaksjonene føre til mikrosirkulatorisk dysfunksjon. Nylig er det rapportert at en TLR4-antagonist, eritoran tetrasodium (E5564), hemmer LPS-respons uten TLR4-agonistisk aktivitet hos dyr så vel som hos mennesker, men den klarer ikke å redusere dødeligheten av alvorlig sepsis og septisk sjokk. Polymyxin B adsorber hemoperfusion (PMX) har vist seg å redusere dødeligheten av alvorlig sepsis og septisk sjokk. Siden 1994 til 2007 har mer enn 60 000 pasienter mottatt denne behandlingen. I en systematisk oversikt viser resultatene at PMX-behandling var assosiert med signifikant lavere dødelighetsrisiko (risikoratio, 0,53; 95 % KI, 0,43 til 0,65).21 I en prospektiv, multisenter, randomisert kontrollert studie (Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Sepsis [EUPHAS]), viser resultatene at SOFA-skår ble forbedret i polymyxin B-gruppen, men ikke i den konvensjonelle terapigruppen (endring i SOFA, -3,4) vs -0,1; P =0,001), og 28-dagers dødelighet var 32 % i polymyxin B-gruppen og 53 % i den konvensjonelle terapigruppen (ujustert hazard ratio [HR], 0,43; 95 % konfidensintervall [KI], 0,20- 0,94; justert HR, 0,36; 95 % KI, 0,16-0,80). Iba et al. har avslørt at polymyxin B hemoperfusjon kan opprettholde bedre mikrosirkulasjon og overlevelse i en septisk rottemodell.

Etterforskerne antar at polymyxin B hemoperfusjon kan redusere endotoksinnivået i blodet og redusere endotoksinrelatert mikrosirkulasjonsdysfunksjon. Formålet med denne prospektive randomiserte kontrollerte åpne studien er å undersøke effekten av polymyxin B hemoperfusjon på den sublinguale mikrosirkulasjonen hos pasienter med klar eller mistenkt alvorlig sepsis og septisk sjokk av gramnegative bakterier. Serumnivået av endotoksin, gjennomsnittlig arterielt trykk, dose av vasopressorer og inotropika, SOFA-score, PaO2/FiO2-forhold og 28-dagers dødelighet vil bli undersøkt.

Metoder

Denne protokollen ble gjennomgått av National Taiwan University Hospital Research Ethic Committee (201208067RIB). Pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene og ikke presenterer noen av eksklusjonskriteriene vil bli tilfeldig tildelt en av de to gruppene (kontrollgruppen PMX-HP gruppen). I kontrollgruppen vil pasientene få standardbehandling for sepsis etter praksisretningslinjene. I PMX-HP-gruppen vil pasienter få standardbehandling for sepsis og polymyxin B hemoperfusjon.

Hemoperfusjonen vil bli utført på intensivavdelingene innen 24 timer etter diagnosen alvorlig sepsis eller septisk sjokk. Den første PMX-HP (dag 0) vil kjøre i 2 timer. 2. PMX-HP må utføres innen 24 til 36 timer etter slutten av 1. behandling, ideelt sett 24 timer.

SDF-videomikroskopet (MicroScan, Microvision Medical) vil bli brukt til å undersøke total tetthet av små kar (mindre enn 20 μm) (TSVD), mikrovaskulær blodstrømsklassifisering av hvert lite kar, perfusert liten kartetthet (PSVD), mikrovaskulær strømningsindeks ( MFI), og heterogenitetsindeks (HI) for sublingual mikrosirkulasjon. Denne enheten belyser vevet med polarisert grønt lys og måler det reflekterte lyset fra vevsoverflaten. Både overfladiske kapillærer og venuler kan visualiseres fordi det spredte grønne lyset absorberes av hemoglobin fra røde blodlegemer som finnes i disse karene. Ved hvert tidspunkt (0 t, 24 t og 48 t) vil fem kontinuerlige bildesekvenser (20 sekunder) bli lagret digitalt, og data for de tre beste bildene (minst, hvis mulig fem) vil bli beregnet som gjennomsnitt for statistisk beregning. Bildene vil bli analysert i etterkant med automatisert analyseprogramvare (AVA 3.0, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Nederland). Total liten kartetthet beregnes automatisk av programvaren. En semi-kvantitativ metode brukes for å klassifisere den mikrovaskulære blodstrømmen til hvert lite kar som følger: (0) fraværende (ingen strømning eller fylt med mikrotrombose), (1) intermitterende strømning (fravær av strømning i minst 50 % av tiden ), (2) treg strømning og (3) kontinuerlig strømning. (Figur 1) Små kar med blodstrømsklassifisering på (2) og (3) betraktes som perfuserte små kar, og tettheten av perfusert småkar beregnes automatisk. For å beregne MFI-score deles bildet inn i fire kvadranter, og den samme ordinære skalaen (0 til 3) brukes til å vurdere blodstrømmen i hver kvadrant. MFI-skåren representerer gjennomsnittsverdiene for de fire kvadrantene. Heterogenitetsindeksen beregnes som den høyeste MFI minus den laveste MFI delt på gjennomsnittlig MFI over de beste tre til fem bildene på et bestemt tidspunkt.

Sikkerhet

Blodtrykket, kroppstemperaturen, BUN, kreatinin, ALT, AST, bilirubin (totalt/direkte), laktat, natrium, kalium og fullstendig celletall vil bli overvåket under forsøket. Bivirkninger av polymyxin B-hemoperfusjon (blødning, nefrotoksisitet, nevrotoksisitet [agitasjon, svakhet, døsighet, ataksi, nummenhet, tåkesyn og parestesi], trombocytopeni og endret koagulasjon.) vil bli overvåket.

Statistikk

I følge vår forrige studie var den totale tettheten av små kar hos pasientene i kontrollgruppen 20,0 mm/mm2, 20 pasienter per gruppe kan oppdage en 12 % økning i den totale tettheten av små kar hos pasientene i PMX-HP-gruppen med en α-nivå på 0,05 og β-nivå på 0,8.

Data vil bli analysert ved hjelp av statistisk programvare (SPSS 20; IBM SPSS, Chicago, IL). Midler på et bestemt tidspunkt mellom de to gruppene sammenlignes ved å bruke t-test. Middel fra serielle undersøkelser mellom de to gruppene sammenlignes ved å bruke gjentatt måling av variansanalyse (med faktorene tid og gruppe) etterfulgt av Tukey eller Dunnetts T3 multiple sammenligningstester. Data for MFI er uttrykt som median (interkvartilt område) og sammenlignet ved hjelp av Mann-Whitney-analysen som følger med justering for flere sammenligninger. En P-verdi < 0,05 anses å indikere et signifikant resultat.