Adsorber endotoksyny Hemoperfuzja i mikrokrążenie

Wstęp

Pomimo utrzymywania odpowiedniego średniego ciśnienia tętniczego i saturacji żył centralnych śmiertelność w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym jest nadal wysoka. Wcześniejsze badania wykazały, że zaburzenia przepływu mikrokrążenia odgrywają rolę w dysfunkcji wielu narządów i śmierci wywołanej sepsą. Ze względu na kliniczne znaczenie dysfunkcji mikrokrążenia w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym, do badania mikrokrążenia wykorzystano najnowsze postępy w technologii obrazowania. Mikroskop wideo bocznego strumienia ciemnego pola (SDF) został opracowany w celu wizualizacji mikrokrążenia, ale jego pomiar klasyfikacji przepływu krwi w mikrokrążeniu jest półilościowy. Wcześniejsze badania wykazały, że pełnopolowy laserowy aparat do obrazowania perfuzji może ilościowo mierzyć zmianę intensywności przepływu krwi w mikrokrążeniu. W badaniach klinicznych mikrokrążenie podjęzykowe najłatwiej zbadać za pomocą wideomikroskopu SDF.

Ponieważ lipopolisacharyd (LPS) lub endotoksyna jest swoistym ligandem receptora Toll-podobnego 4 (TLR4), może wywoływać następujące reakcje, w tym nadmierną odpowiedź immunologiczną i zapalną, stres oksydacyjny, przeciek kapilarny, uszkodzenie śródbłonka, upośledzoną regulację naczyń tętniczych i żylnych oraz aktywacja kaskady krzepnięcia. Następnie reakcje te mogą prowadzić do dysfunkcji mikrokrążenia. Ostatnio doniesiono, że antagonista TLR4, eritoran tetrasodium (E5564), hamuje odpowiedź LPS bez aktywności agonistycznej TLR4 u zwierząt, jak również u ludzi, ale nie zmniejsza śmiertelności z powodu ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego. Udowodniono, że hemoperfuzja adsorpcyjna polimyksyny B (PMX) zmniejsza śmiertelność z powodu ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego. Od 1994 do 2007 roku ponad 60 000 pacjentów otrzymało to leczenie. W przeglądzie systematycznym wyniki pokazują, że terapia PMX była związana ze znacznie niższym ryzykiem zgonu (współczynnik ryzyka, 0,53; 95% CI, 0,43 do 0,65).21 W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu kontrolowanym (Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Sepsis [EUPHAS]) wyniki pokazują, że wyniki SOFA poprawiły się w grupie polimyksyny B, ale nie w grupie terapii konwencjonalnej (zmiana SOFA, -3,4 vs -0,1; p = 0,001), a śmiertelność w ciągu 28 dni wyniosła 32% w grupie otrzymującej polimyksynę B i 53% w grupie otrzymującej terapię konwencjonalną (nieskorygowany współczynnik ryzyka [HR], 0,43; 95% przedział ufności [CI], 0,20- 0,94; skorygowane tętno, 0,36; 95% CI, 0,16-0,80). Iba i in. ujawnili, że hemoperfuzja polimyksyny B może utrzymać lepsze mikrokrążenie i przeżycie w septycznym modelu szczura.

Badacze postawili hipotezę, że hemoperfuzja polimyksyny B może obniżyć poziom endotoksyn we krwi i zmniejszyć dysfunkcję mikrokrążenia związaną z endotoksynami. Celem tego prospektywnego, randomizowanego, otwartego badania jest zbadanie wpływu hemoperfuzji polimyksyny B na mikrokrążenie podjęzykowe u pacjentów z jawną lub podejrzewaną ciężką sepsą i wstrząsem septycznym wywołanym przez bakterie Gram-ujemne. Zbadane zostaną poziom endotoksyny w surowicy, średnie ciśnienie tętnicze, dawka leków wazopresyjnych i inotropowych, wynik SOFA, stosunek PaO2/FiO2 oraz śmiertelność 28-dniowa.

Metody

Ten protokół został zweryfikowany przez Komitet ds. Etyki Badań nad Narodowym Szpitalem Uniwersyteckim na Tajwanie (201208067RIB). Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia i nie wykazują żadnego z kryteriów wykluczenia, zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup (grupa kontrolna grupa PMX-HP). W grupie kontrolnej pacjenci otrzymają standardowe leczenie sepsy zgodnie z wytycznymi praktyki. W grupie PMX-HP pacjenci otrzymają standardowe leczenie sepsy i hemoperfuzję polimyksyny B.

Hemoperfuzja będzie wykonywana na oddziałach intensywnej terapii w ciągu 24 godzin od rozpoznania ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego. Pierwszy PMX-HP (dzień 0) będzie działał przez 2 godziny. Drugie PMX-HP należy wykonać w ciągu 24 do 36 godzin po zakończeniu pierwszego zabiegu, najlepiej 24 godziny.

Mikroskop wideo SDF (MicroScan, Microvision Medical) zostanie wykorzystany do zbadania całkowitej gęstości małych naczyń (mniej niż 20 μm) (TSVD), klasyfikacji przepływu krwi w mikronaczyniach każdego małego naczynia, gęstości małych naczyń poddanych perfuzji (PSVD), wskaźnika przepływu mikronaczyniowego ( MFI) oraz wskaźnik niejednorodności (HI) mikrokrążenia podjęzykowego. To urządzenie oświetla tkanki spolaryzowanym zielonym światłem i mierzy światło odbite od powierzchni tkanki. Zarówno powierzchowne naczynia włosowate, jak i żyłki można uwidocznić, ponieważ rozproszone zielone światło jest pochłaniane przez hemoglobinę krwinek czerwonych, które są zawarte w tych naczyniach. W każdym punkcie czasowym (0h, 24h i 48h) pięć ciągłych sekwencji obrazów (20 sekund) zostanie zapisanych cyfrowo, a dane trzech najlepszych obrazów (co najmniej, jeśli to możliwe, pięciu) zostaną uśrednione do obliczeń statystycznych. Obrazy zostaną następnie przeanalizowane za pomocą oprogramowania do automatycznej analizy (AVA 3.0, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Holandia). Całkowita gęstość małych naczyń jest automatycznie obliczana przez oprogramowanie. Metodę półilościową stosuje się do klasyfikacji mikronaczyniowego przepływu krwi w każdym małym naczyniu w następujący sposób: (0) brak (brak przepływu lub wypełnione mikrozakrzepicą), (1) przepływ przerywany (brak przepływu przez co najmniej 50% czasu) ), (2) powolny przepływ i (3) ciągły przepływ. (Rysunek 1) Małe naczynia z klasyfikacją przepływu krwi (2) i (3) są uważane za małe naczynia poddane perfuzji, a gęstość małych naczyń poddanych perfuzji jest obliczana automatycznie. Aby obliczyć wynik MFI, obraz jest dzielony na cztery ćwiartki i ta sama skala porządkowa (od 0 do 3) jest używana do oceny przepływu krwi w każdym ćwiartce. Wynik MFI reprezentuje uśrednione wartości z czterech ćwiartek. Wskaźnik heterogeniczności oblicza się jako najwyższy MFI minus najniższy MFI podzielony przez średni MFI dla trzech do pięciu najlepszych obrazów w określonym punkcie czasowym.

Bezpieczeństwo

Ciśnienie krwi, temperatura ciała, BUN, kreatynina, ALT, AST, bilirubina (całkowita/bezpośrednia), mleczan, sód, potas i całkowita liczba komórek będą monitorowane podczas eksperymentu. Działania niepożądane hemoperfuzji polimyksyny B (krwawienie, nefrotoksyczność, neurotoksyczność [pobudzenie, osłabienie, senność, ataksja, drętwienie, niewyraźne widzenie i parestezje], małopłytkowość i zaburzenia krzepnięcia). będzie monitorowany.

Statystyka

Zgodnie z naszym poprzednim badaniem, całkowita gęstość małych naczyń pacjentów w grupie kontrolnej wynosiła 20,0 mm/mm2, 20 pacjentów na grupę może wykryć 12% wzrost całkowitej gęstości małych naczyń pacjentów w grupie PMX-HP z poziom α 0,05 i poziom β 0,8.

Dane będą analizowane przy użyciu oprogramowania statystycznego (SPSS 20; IBM SPSS, Chicago, IL). Średnie w pewnym punkcie czasowym między dwiema grupami porównuje się za pomocą testu t. Średnie z badań seryjnych między dwiema grupami są porównywane przy użyciu analizy wariancji z powtarzanymi pomiarami (z czynnikami czasu i grupy), po której następuje test wielokrotnych porównań T3 Tukeya lub Dunnetta. Dane MFI wyrażono jako medianę (rozstęp międzykwartylowy) i porównano przy użyciu analizy Manna-Whitneya, a następnie z uwzględnieniem porównań wielokrotnych. Uważa się, że wartość P < 0,05 wskazuje na istotny wynik.