Endotoxin Adsorber Hemoperfusion og mikrocirkulation

Introduktion

På trods af opretholdelse af tilstrækkeligt middelarterielt tryk og central venøs iltmætning, er dødeligheden stadig høj ved svær sepsis og septisk shock. Tidligere undersøgelser har vist, at forstyrrelser i mikrovaskulær flow spiller en rolle i sepsis-induceret dysfunktion af flere organer og død. På grund af den kliniske betydning af mikrocirkulationsdysfunktion ved svær sepsis og septisk shock, er nyere fremskridt inden for billedteknologi blevet brugt til at undersøge mikrocirkulation. Et sidestream dark-field (SDF) videomikroskop er blevet udviklet til at visualisere mikrocirkulationen, men dets måling af mikrovaskulær blodstrømsklassificering er semikvantitativ. Tidligere undersøgelser har vist, at et fuldfelt laserperfusionskamera kvantitativt kan måle ændringen af ​​mikrocirkulatorisk blodgennemstrømningsintensitet. Til kliniske undersøgelser undersøges sublingual mikrocirkulation lettest ved hjælp af et SDF-videomikroskop.

Fordi lipopolysaccharid (LPS) eller endotoksin er en specifik ligand for Toll-like receptor 4 (TLR4), kan det inducere følgende reaktioner, herunder overdreven immun- og inflammatoriske reaktioner, oxidativt stress, kapillærlækage, endotelskade, nedsat arteriolær og venulær vasoregulering og aktivering af koagulationskaskaden. Efterfølgende kan disse reaktioner føre til mikrocirkulatorisk dysfunktion. For nylig er en TLR4-antagonist, eritorantetranatrium (E5564), blevet rapporteret at hæmme LPS-respons uden TLR4-agonistisk aktivitet hos dyr såvel som hos mennesker, men den formår ikke at reducere dødeligheden af ​​alvorlig sepsis og septisk shock. Polymyxin B adsorber hemoperfusion (PMX) har vist sig at reducere dødeligheden af ​​svær sepsis og septisk shock. Siden 1994 til 2007 har mere end 60.000 patienter modtaget denne behandling. I et systematisk review viser resultaterne, at PMX-behandling var forbundet med signifikant lavere dødelighedsrisiko (risikoratio, 0,53; 95 % CI, 0,43 til 0,65).21 I et prospektivt, multicenter, randomiseret kontrolleret forsøg (Tidlig brug af Polymyxin B-hemoperfusion i abdominal sepsis [EUPHAS]) viser resultaterne, at SOFA-score blev forbedret i polymyxin B-gruppen, men ikke i den konventionelle terapigruppe (ændring i SOFA, -3,4) vs -0,1; P =0,001), og 28-dages dødelighed var 32 % i polymyxin B-gruppen og 53 % i den konventionelle terapigruppe (ujusteret hazard ratio [HR], 0,43; 95 % konfidensinterval [CI], 0,20- 0,94; justeret HR, 0,36; 95 % CI, 0,16-0,80). Iba et al. har afsløret, at polymyxin B-hæmoperfusion kan opretholde bedre mikrocirkulation og overlevelse i en septisk rottemodel.

Forskerne antager, at polymyxin B-hæmoperfusion kan reducere blodets endotoksinniveau og reducere endotoksin-relateret mikrocirkulatorisk dysfunktion. Formålet med dette prospektive randomiserede, kontrollerede åbne studie er at undersøge effekten af ​​polymyxin B-hæmoperfusion på den sublinguale mikrocirkulation hos patienter med klar eller mistænkt alvorlig sepsis og septisk shock af gramnegative bakterier. Serumniveauet af endotoksin, middelarterielt tryk, dosis af vasopressorer og inotrope midler, SOFA-score, PaO2/FiO2-forhold og 28-dages mortalitet vil blive undersøgt.

Metoder

Denne protokol blev gennemgået af National Taiwan University Hospital Research Ethic Committee (201208067RIB). Patienter, der opfylder inklusionskriterierne og ikke præsenterer nogen af ​​eksklusionskriterierne, vil blive tilfældigt tildelt en af ​​de to grupper (kontrolgruppen PMX-HP-gruppen). I kontrolgruppen vil patienter modtage standardbehandling for sepsis efter praksisvejledningen. I PMX-HP-gruppen vil patienter modtage standardbehandling for sepsis og polymyxin B-hæmoperfusion.

Hæmoperfusionen vil blive udført på intensivafdelingerne inden for 24 timer efter diagnosen svær sepsis eller septisk shock. Den 1. PMX-HP (dag 0) kører i 2 timer. 2. PMX-HP skal udføres inden for 24 til 36 timer efter afslutningen af ​​1. behandling, ideelt set 24 timer.

SDF-videomikroskopet (MicroScan, Microvision Medical) vil blive brugt til at undersøge total tæthed af små kar (mindre end 20 μm) (TSVD), mikrovaskulær blodgennemstrømningsklassificering af hvert lille kar, perfunderet lille kar-densitet (PSVD), mikrovaskulært flowindeks ( MFI) og heterogenitetsindeks (HI) for sublingual mikrocirkulation. Denne enhed belyser vævene med polariseret grønt lys og måler det reflekterede lys fra vævsoverfladen. Både overfladiske kapillærer og venuler kan visualiseres, fordi det spredte grønne lys absorberes af hæmoglobin fra røde blodlegemer, som er indeholdt i disse kar. På hvert tidspunkt (0h, 24h og 48h) vil fem kontinuerlige billedsekvenser (20 sekunder) blive lagret digitalt, og data for de bedste tre billeder (mindst, hvis muligt fem) vil blive beregnet som gennemsnit til statistisk beregning. Billederne vil efterfølgende blive analyseret med automatiseret analysesoftware (AVA 3.0, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, Holland). Samlet lille kartæthed beregnes automatisk af softwaren. En semikvantitativ metode bruges til at klassificere den mikrovaskulære blodgennemstrømning af hvert lille kar som følger: (0) fraværende (ingen flow eller fyldt med mikrotrombose), (1) intermitterende flow (fravær af flow i mindst 50 % af tiden ), (2) træg strømning og (3) kontinuerlig strøm. (Figur 1) Små kar med blodgennemstrømningsklassificering af (2) og (3) betragtes som perfunderede små kar, og den perfunderede lille kar-densitet beregnes automatisk. For at beregne MFI-score er billedet opdelt i fire kvadranter, og den samme ordinære skala (0 til 3) bruges til at vurdere blodgennemstrømningen i hver kvadrant. MFI-scoren repræsenterer de gennemsnitlige værdier af de fire kvadranter. Heterogenitetsindekset beregnes som den højeste MFI minus den laveste MFI divideret med den gennemsnitlige MFI på tværs af de bedste tre til fem billeder på et bestemt tidspunkt.

Sikkerhed

Blodtrykket, kropstemperaturen, BUN, kreatinin, ALT, AST, bilirubin (total/direkte), laktat, natrium, kalium og det komplette celletal vil blive overvåget under forsøget. Bivirkninger af polymyxin B-hæmoperfusion (blødning, nefrotoksicitet, neurotoksicitet [agitation, svaghed, døsighed, ataksi, følelsesløshed, sløret syn og paræstesi], trombocytopeni og ændret koagulation.) vil blive overvåget.

Statistikker

Ifølge vores tidligere undersøgelse var den samlede tæthed af små kar hos patienterne i kontrolgruppen 20,0 mm/mm2, 20 patienter pr. gruppe kan påvise en 12 % stigning i den samlede tæthed af små kar hos patienterne i PMX-HP-gruppen med en α-niveau på 0,05 og β-niveau på 0,8.

Data vil blive analyseret ved hjælp af statistisk software (SPSS 20; IBM SPSS, Chicago, IL). Middel på et bestemt tidspunkt mellem de to grupper sammenlignes ved hjælp af t-test. Middel fra serielle undersøgelser mellem de to grupper sammenlignes ved brug af gentagne målinger af variansanalyse (med faktorerne tid og gruppe) efterfulgt af Tukey eller Dunnetts T3 multiple sammenligningstest. Data for MFI er udtrykt som median (interkvartilområde) og sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitney-analysen efter med justering for flere sammenligninger. En P-værdi < 0,05 anses for at angive et signifikant resultat.