Адсорбент эндотоксина Гемоперфузия и микроциркуляция

Введение

Несмотря на поддержание адекватного среднего артериального давления и насыщения центральной венозной крови кислородом, смертность при тяжелом сепсисе и септическом шоке остается высокой. Предыдущие исследования показали, что нарушения кровотока в микрососудах играют роль в индуцированной сепсисом полиорганной дисфункции и смерти. Из-за клинической значимости микроциркуляторной дисфункции при тяжелом сепсисе и септическом шоке последние достижения в области технологий визуализации использовались для исследования микроциркуляции. Видеомикроскоп бокового темного поля (SDF) был разработан для визуализации микроциркуляции, но его измерение классификации микрососудистого кровотока является полуколичественным. Предыдущие исследования показали, что полнопольный лазерный перфузионный томограф может количественно измерять изменение интенсивности микроциркуляторного кровотока. Для клинических исследований подъязычную микроциркуляцию легче всего исследовать с помощью видеомикроскопа SDF.

Поскольку липополисахарид (LPS) или эндотоксин является специфическим лигандом для Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), он может индуцировать следующие реакции, включая чрезмерные иммунные и воспалительные реакции, окислительный стресс, капиллярную утечку, повреждение эндотелия, нарушение артериолярной и венулярной вазорегуляции и активация каскада коагуляции. В последующем эти реакции могут привести к дисфункции микроциркуляторного русла. Недавно сообщалось, что антагонист TLR4, эриторан тетранатрий (E5564), ингибирует реакцию LPS без агонистической активности TLR4 у животных, а также у людей, но не снижает смертность от тяжелого сепсиса и септического шока. Было доказано, что гемоперфузия с адсорбентом полимиксина B (PMX) снижает смертность от тяжелого сепсиса и септического шока. С 1994 по 2007 год это лечение получили более 60 000 пациентов. В систематическом обзоре результаты показывают, что терапия ПМ была связана со значительно более низким риском смертности (отношение рисков 0,53; 95% ДИ от 0,43 до 0,65)21. В проспективном, многоцентровом, рандомизированном контролируемом исследовании (Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Sepsis [EUPHAS]) результаты показывают, что показатели SOFA улучшились в группе полимиксина B, но не в группе традиционной терапии (изменение SOFA, -3,4). против -0,1; P = 0,001), а 28-дневная смертность составила 32% в группе полимиксина В и 53% в группе традиционной терапии (нескорректированное отношение рисков [HR], 0,43; 95% доверительный интервал [CI], 0,20- 0,94; скорректированный ЧСС 0,36; 95% ДИ, 0,16-0,80). Иба и др. показали, что гемоперфузия с полимиксином B может поддерживать лучшую микроциркуляцию и выживаемость в модели с сепсисом у крыс.

Исследователи предполагают, что гемоперфузия полимиксином В может снизить уровень эндотоксина в крови и уменьшить микроциркуляторную дисфункцию, связанную с эндотоксином. Целью данного проспективного рандомизированного контролируемого открытого исследования является изучение влияния гемоперфузии полимиксином В на подъязычную микроциркуляцию у пациентов с явным или подозреваемым тяжелым сепсисом и септическим шоком, вызванным грамотрицательными бактериями. Будут исследованы уровень эндотоксина в сыворотке, среднее артериальное давление, доза вазопрессоров и инотропных средств, показатель SOFA, соотношение PaO2/FiO2 и 28-дневная смертность.

Методы

Этот протокол был рассмотрен Комитетом по этике исследований в больницах Национального Тайваньского университета (201208067RIB). Пациенты, которые соответствуют критериям включения и не имеют ни одного из критериев исключения, будут случайным образом распределены в одну из двух групп (контрольная группа, группа PMX-HP). В контрольной группе пациенты будут получать стандартное лечение сепсиса в соответствии с практическими рекомендациями. В группе PMX-HP пациенты будут получать стандартное лечение сепсиса и гемоперфузию полимиксином B.

Гемоперфузия будет проводиться в отделениях интенсивной терапии в течение 24 часов после установления диагноза тяжелого сепсиса или септического шока. 1-й PMX-HP (день 0) будет работать 2 часа. 2-й PMX-HP должен быть выполнен в течение 24-36 часов после окончания 1-го лечения, в идеале через 24 часа.

Видеомикроскоп SDF (MicroScan, Microvision Medical) будет использоваться для исследования общей плотности мелких сосудов (менее 20 мкм) (TSVD), классификации микрососудистого кровотока каждого мелкого сосуда, перфузионной плотности мелких сосудов (PSVD), индекса микрососудистого кровотока ( MFI) и индекс неоднородности (HI) подъязычной микроциркуляции. Это устройство освещает ткани поляризованным зеленым светом и измеряет свет, отраженный от поверхности ткани. Можно визуализировать как поверхностные капилляры, так и венулы, поскольку рассеянный зеленый свет поглощается гемоглобином эритроцитов, содержащихся в этих сосудах. В каждый момент времени (0 ч, 24 ч и 48 ч) пять непрерывных последовательностей изображений (20 секунд) будут храниться в цифровом виде, а данные трех лучших изображений (по крайней мере, если возможно, пяти) будут усредняться для статистического расчета. Затем изображения будут проанализированы с помощью программного обеспечения для автоматизированного анализа (AVA 3.0, Академический медицинский центр, Амстердамский университет, Амстердам, Нидерланды). Общая плотность мелких сосудов рассчитывается программой автоматически. Полуколичественный метод используется для классификации микрососудистого кровотока каждого мелкого сосуда следующим образом: (0) отсутствует (нет кровотока или заполнен микротромбозом), (1) прерывистый кровоток (отсутствие кровотока в течение не менее 50% времени). ), (2) медленное течение и (3) непрерывное течение. (Рисунок 1) Мелкие сосуды с классификацией кровотока (2) и (3) рассматриваются как перфузируемые мелкие сосуды, и плотность перфузируемых мелких сосудов рассчитывается автоматически. Для расчета показателя MFI изображение делится на четыре квадранта, и для оценки кровотока в каждом квадранте используется одна и та же порядковая шкала (от 0 до 3). Оценка MFI представляет собой усредненные значения четырех квадрантов. Индекс неоднородности рассчитывается как самый высокий MFI минус самый низкий MFI, деленный на средний MFI для трех-пяти лучших изображений в определенный момент времени.

Безопасность

Во время эксперимента будут контролировать артериальное давление, температуру тела, мочевину мочевины, креатинин, АЛТ, АСТ, билирубин (общий/прямой), лактат, натрий, калий и общее количество клеток. Побочные эффекты гемоперфузии полимиксином В (кровотечение, нефротоксичность, нейротоксичность [возбуждение, слабость, сонливость, атаксия, онемение, нечеткость зрения и парестезии], тромбоцитопения и нарушение свертывания крови). будет контролироваться.

Статистика

Согласно нашему предыдущему исследованию, общая плотность мелких сосудов у пациентов в контрольной группе составляла 20,0 мм/мм2, у 20 пациентов в группе можно обнаружить 12-процентное увеличение общей плотности мелких сосудов у пациентов в группе PMX-HP с уровень α 0,05 и уровень β 0,8.

Данные будут проанализированы с использованием статистического программного обеспечения (SPSS 20; IBM SPSS, Чикаго, Иллинойс). Средние значения в определенный момент времени между двумя группами сравниваются с использованием t-критерия. Средние значения серийных обследований между двумя группами сравнивают с использованием повторного измерения дисперсионного анализа (с факторами времени и группы) с последующими тестами множественного сравнения Тьюки или Даннетта Т3. Данные MFI выражены в виде медианы (межквартильный размах) и сравнены с использованием анализа Манна-Уитни с последующей поправкой на множественные сравнения. Считается, что значение P <0,05 указывает на значительный результат.