Endotoxine-adsorber Hemoperfusie en microcirculatie

Invoering

Ondanks het handhaven van een adequate gemiddelde arteriële druk en centrale veneuze zuurstofverzadiging, is de mortaliteit nog steeds hoog bij ernstige sepsis en septische shock. Eerdere studies hebben aangetoond dat stoornissen in de microvasculaire stroom een ​​rol spelen bij sepsis-geïnduceerde disfunctie van meerdere organen en overlijden. Vanwege de klinische betekenis van disfunctie van de microcirculatie bij ernstige sepsis en septische shock, zijn recente vorderingen in de beeldtechnologie gebruikt om de microcirculatie te onderzoeken. Er is een sidestream dark-field (SDF) videomicroscoop ontwikkeld om de microcirculatie te visualiseren, maar de meting van de microvasculaire bloedstroomclassificatie is semi-kwantitatief. Eerdere studies hebben aangetoond dat een laserperfusie-imager met volledig veld de verandering van de intensiteit van de microcirculatiebloedstroom kwantitatief kan meten. Voor klinische studies kan sublinguale microcirculatie het gemakkelijkst worden onderzocht met behulp van een SDF-videomicroscoop.

Omdat lipopolysaccharide (LPS) of endotoxine een specifiek ligand is voor Toll-like receptor 4 (TLR4), kan het de volgende reacties induceren, waaronder overmatige immuun- en ontstekingsreacties, oxidatieve stress, capillaire lekkage, endotheliale schade, verminderde arteriolaire en venulaire vasoregulatie, en activering van de stollingscascade. Vervolgens kunnen deze reacties leiden tot disfunctie van de microcirculatie. Onlangs is gemeld dat een TLR4-antagonist, eritoran-tetranatrium (E5564), de LPS-respons remt zonder TLR4-agonistische activiteit bij zowel dieren als mensen, maar het vermindert de mortaliteit van ernstige sepsis en septische shock niet. Het is bewezen dat polymyxine B-adsorber-hemoperfusie (PMX) de mortaliteit van ernstige sepsis en septische shock vermindert. Sinds 1994 tot 2007 hebben meer dan 60.000 patiënten deze behandeling ondergaan. In een systematische review laten de resultaten zien dat PMX-therapie geassocieerd was met een significant lager sterfterisico (risicoratio, 0,53; 95% BI, 0,43 tot 0,65).21 In een prospectieve, multicenter, gerandomiseerde gecontroleerde studie (Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Sepsis [EUPHAS]), laten de resultaten zien dat de SOFA-scores verbeterden in de polymyxine B-groep, maar niet in de conventionele therapiegroep (verandering in SOFA, -3,4 versus -0,1; p=0,001), en de mortaliteit na 28 dagen was 32% in de groep met polymyxine B en 53% in de groep met conventionele therapie (ongecorrigeerde hazard ratio [HR], 0,43; 95% betrouwbaarheidsinterval [BI], 0,20- 0,94; aangepaste HR, 0,36; 95% BI, 0,16-0,80). Iba et al. hebben onthuld dat hemoperfusie met polymyxine B een betere microcirculatie en overleving kan behouden in een septisch rattenmodel.

De onderzoekers veronderstellen dat polymyxine B-hemoperfusie het endotoxinegehalte in het bloed kan verlagen en endotoxine-gerelateerde microcirculatiestoornissen kan verminderen. Het doel van deze prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde open studie is het onderzoeken van het effect van polymyxine B-hemoperfusie op de sublinguale microcirculatie bij patiënten met duidelijke of vermoede ernstige sepsis en septische shock door gramnegatieve bacteriën. Het serumgehalte van endotoxine, gemiddelde arteriële druk, dosis vasopressoren en inotropica, SOFA-score, PaO2/FiO2-ratio en 28-dagen mortaliteit zullen worden onderzocht.

methoden

Dit protocol is beoordeeld door de National Taiwan University Hospital Research Ethic Committee (201208067RIB). Patiënten die aan de inclusiecriteria voldoen en geen van de exclusiecriteria vertonen, worden willekeurig toegewezen aan een van de twee groepen (de controlegroep de PMX-HP-groep). In de controlegroep krijgen patiënten standaardbehandeling voor sepsis volgens de praktijkrichtlijnen. In de PMX-HP-groep krijgen patiënten standaardbehandeling voor sepsis en polymyxine B-hemoperfusie.

De hemoperfusie wordt uitgevoerd op de intensive care-afdelingen binnen 24 uur na de diagnose van ernstige sepsis of septische shock. De 1e PMX-HP (dag 0) zal 2 uur draaien. De 2e PMX-HP moet binnen 24 tot 36 uur na het einde van de 1e behandeling worden uitgevoerd, idealiter 24 uur.

De SDF-videomicroscoop (MicroScan, Microvision Medical) zal worden gebruikt om de totale dichtheid van kleine vaten (minder dan 20 μm) (TSVD), microvasculaire bloedstroomclassificatie van elk klein vat, geperfundeerde kleine vatdichtheid (PSVD), microvasculaire stroomindex ( MFI) en heterogeniteitsindex (HI) van sublinguale microcirculatie. Dit apparaat verlicht de weefsels met gepolariseerd groen licht en meet het gereflecteerde licht van het weefseloppervlak. Zowel oppervlakkige haarvaten als venulen kunnen worden gevisualiseerd omdat het verstrooide groene licht wordt geabsorbeerd door hemoglobine van rode bloedcellen die zich in deze vaten bevinden. Op elk tijdstip (0 uur, 24 uur en 48 uur) worden vijf opeenvolgende beeldreeksen (20 seconden) digitaal opgeslagen en worden de gegevens van de beste drie beelden (minstens, indien mogelijk vijf) gemiddeld voor statistische berekening. De beelden worden achteraf geanalyseerd met geautomatiseerde analysesoftware (AVA 3.0, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam, Amsterdam, Nederland). De totale dichtheid van kleine vaten wordt automatisch berekend door de software. Een semi-kwantitatieve methode wordt gebruikt om de microvasculaire bloedstroom van elk klein vat als volgt te classificeren: (0) afwezig (geen stroom of gevuld met microtrombose), (1) intermitterende stroom (afwezigheid van stroom gedurende ten minste 50% van de tijd ), (2) trage stroom en (3) continue stroom. (Afbeelding 1) Kleine vaten met bloedstroomclassificatie van (2) en (3) worden beschouwd als geperfuseerde kleine vaten en de dichtheid van geperfundeerde kleine vaten wordt automatisch berekend. Om de MFI-score te berekenen, wordt het beeld verdeeld in vier kwadranten en wordt dezelfde ordinale schaal (0 tot 3) gebruikt om de bloedstroom in elk kwadrant te beoordelen. De MFI-score vertegenwoordigt de gemiddelde waarden van de vier kwadranten. De heterogeniteitsindex wordt berekend als de hoogste MFI minus de laagste MFI gedeeld door de gemiddelde MFI over de beste drie tot vijf beelden op een bepaald tijdstip.

Veiligheid

De bloeddruk, lichaamstemperatuur, BUN, creatinine, ALT, AST, bilirubine (totaal/direct), lactaat, natrium, kalium en volledig celgetal worden tijdens het experiment gecontroleerd. Bijwerkingen van polymyxine B-hemoperfusie (bloeding, nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit [agitatie, zwakte, slaperigheid, ataxie, gevoelloosheid, wazig zien en paresthesie], trombocytopenie en veranderde stolling.) zal worden gecontroleerd.

Statistieken

Volgens onze vorige studie was de totale dichtheid van kleine vaten van de patiënten in de controlegroep 20,0 mm/mm2, 20 patiënten per groep kunnen een toename van 12% detecteren in de totale dichtheid van kleine bloedvaten van de patiënten in de PMX-HP-groep met een α-niveau van 0,05 en β-niveau van 0,8.

Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van statistische software (SPSS 20; IBM SPSS, Chicago, IL). Middelen op een bepaald tijdstip tussen de twee groepen worden vergeleken met behulp van t-test. Gemiddelden van seriële onderzoeken tussen de twee groepen worden vergeleken met behulp van herhaalde meetanalyse van variantie (met de factoren tijd en groep) gevolgd door Tukey of Dunnett's T3 meervoudige vergelijkingstests. Gegevens van MFI worden uitgedrukt als mediaan (interkwartielafstand) en vergeleken met behulp van de volgende Mann-Whitney-analyse met correctie voor meerdere vergelijkingen. Een P-waarde < 0,05 wordt beschouwd als een indicatie van een significant resultaat.