Hemoperfusión y microcirculación del adsorbedor de endotoxinas

Introducción

A pesar de mantener una presión arterial media y una saturación venosa central de oxígeno adecuadas, la mortalidad sigue siendo alta en la sepsis grave y el shock séptico. Estudios previos han demostrado que los trastornos en el flujo microvascular desempeñan un papel en la disfunción multiorgánica inducida por la sepsis y la muerte. Debido a la importancia clínica de la disfunción de la microcirculación en la sepsis grave y el shock séptico, se han utilizado avances recientes en la tecnología de imágenes para investigar la microcirculación. Se ha desarrollado un videomicroscopio de campo oscuro de corriente lateral (SDF) para visualizar la microcirculación, pero su medición de la clasificación del flujo sanguíneo microvascular es semicuantitativa. Estudios anteriores han demostrado que un generador de imágenes de perfusión láser de campo completo puede medir cuantitativamente el cambio de la intensidad del flujo sanguíneo microcirculatorio. Para estudios clínicos, la microcirculación sublingual se investiga más fácilmente con un microscopio de video SDF.

Debido a que el lipopolisacárido (LPS) o endotoxina es un ligando específico para el receptor tipo Toll 4 (TLR4), puede inducir las siguientes reacciones, que incluyen respuestas inmunitarias e inflamatorias excesivas, estrés oxidativo, fuga capilar, daño endotelial, alteración de la vasorregulación arteriolar y venular y activación de la cascada de la coagulación. Posteriormente, estas reacciones pueden conducir a una disfunción microcirculatoria. Recientemente, se informó que un antagonista de TLR4, el eritoran tetrasódico (E5564), inhibe la respuesta de LPS sin actividad agonista de TLR4 en animales y humanos, pero no logra reducir la mortalidad por sepsis grave y shock séptico. Se ha demostrado que la hemoperfusión con adsorbente de polimixina B (PMX) reduce la mortalidad de la sepsis grave y el shock séptico. Desde 1994 hasta 2007, más de 60 000 pacientes han recibido este tratamiento. En una revisión sistemática, los resultados muestran que la terapia con PMX se asoció con un riesgo de mortalidad significativamente menor (cociente de riesgos, 0,53; IC del 95 %, 0,43 a 0,65).21 En un ensayo prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y controlado (Early Use of Polymyxin B Hemoperfusion in Abdominal Sepsis [EUPHAS]), los resultados muestran que las puntuaciones SOFA mejoraron en el grupo de polimixina B pero no en el grupo de terapia convencional (cambio en SOFA, -3,4 vs -0,1; P = 0,001), y la mortalidad a los 28 días fue del 32 % en el grupo de polimixina B y del 53 % en el grupo de tratamiento convencional (cociente de riesgos instantáneos [HR] no ajustado, 0,43; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,20- 0,94; HR ajustado, 0,36; IC 95%, 0,16-0,80). Iba et al. han revelado que la hemoperfusión de polimixina B puede mantener una mejor microcirculación y supervivencia en un modelo de rata séptica.

Los investigadores plantean la hipótesis de que la hemoperfusión de polimixina B puede disminuir el nivel de endotoxinas en la sangre y reducir la disfunción microcirculatoria relacionada con las endotoxinas. El propósito de este estudio prospectivo, aleatorizado, controlado y abierto es investigar el efecto de la hemoperfusión de polimixina B en la microcirculación sublingual en pacientes con sepsis grave clara o sospechosa y shock séptico por bacterias gramnegativas. Se investigará el nivel sérico de endotoxina, la presión arterial media, la dosis de vasopresores e inotrópicos, la puntuación SOFA, la relación PaO2/FiO2 y la mortalidad a los 28 días.

Métodos

Este protocolo fue revisado por el Comité Ético de Investigación del Hospital Universitario Nacional de Taiwán (201208067RIB). Los pacientes que cumplan los criterios de inclusión y no presenten ninguno de los criterios de exclusión serán asignados aleatoriamente a uno de los dos grupos (el grupo control el grupo PMX-HP). En el grupo de control, los pacientes recibirán el tratamiento estándar para la sepsis de acuerdo con las guías de práctica. En el grupo PMX-HP, los pacientes recibirán tratamiento estándar para sepsis y hemoperfusión de polimixina B.

La hemoperfusión se realizará en las unidades de cuidados intensivos dentro de las 24h siguientes al diagnóstico de sepsis grave o shock séptico. El 1er PMX-HP (día 0) funcionará durante 2 horas. El 2º PMX-HP debe realizarse dentro de las 24 a 36 horas posteriores al final del 1º tratamiento, idealmente 24 horas.

El videomicroscopio SDF (MicroScan, Microvision Medical) se utilizará para investigar la densidad total de vasos pequeños (menos de 20 μm) (TSVD), la clasificación del flujo sanguíneo microvascular de cada vaso pequeño, la densidad de vasos pequeños perfundidos (PSVD), el índice de flujo microvascular ( MFI) e índice de heterogeneidad (HI) de la microcirculación sublingual. Este dispositivo ilumina los tejidos con luz verde polarizada y mide la luz reflejada desde la superficie del tejido. Tanto los capilares superficiales como las vénulas se pueden visualizar porque la luz verde dispersada es absorbida por la hemoglobina de los glóbulos rojos que se encuentran en estos vasos. En cada punto de tiempo (0h, 24h y 48h), se almacenarán digitalmente cinco secuencias de imágenes continuas (20 segundos) y se promediarán los datos de las tres mejores imágenes (al menos, si es posible cinco) para el cálculo estadístico. Las imágenes se analizarán posteriormente con un software de análisis automatizado (AVA 3.0, Centro Médico Académico, Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos). El software calcula automáticamente la densidad total de los vasos pequeños. Se utiliza un método semicuantitativo para clasificar el flujo sanguíneo microvascular de cada vaso pequeño de la siguiente manera: (0) ausente (sin flujo o lleno de microtrombosis), (1) flujo intermitente (ausencia de flujo durante al menos el 50% del tiempo ), (2) flujo lento y (3) flujo continuo. (Figura 1) Los vasos pequeños con clasificación de flujo sanguíneo de (2) y (3) se consideran vasos pequeños perfundidos y la densidad de vasos pequeños perfundidos se calcula automáticamente. Para calcular la puntuación de MFI, la imagen se divide en cuatro cuadrantes y se utiliza la misma escala ordinal (0 a 3) para evaluar el flujo sanguíneo en cada cuadrante. El puntaje MFI representa los valores promedio de los cuatro cuadrantes. El índice de heterogeneidad se calcula como el MFI más alto menos el MFI más bajo dividido por el MFI medio en las mejores tres a cinco imágenes en un momento determinado.

Seguridad

Durante el experimento se controlarán la presión arterial, la temperatura corporal, el BUN, la creatinina, la ALT, la AST, la bilirrubina (total/directa), el lactato, el sodio, el potasio y el recuento celular completo. Efectos adversos de la hemoperfusión de polimixina B (sangrado, nefrotoxicidad, neurotoxicidad [agitación, debilidad, somnolencia, ataxia, entumecimiento, visión borrosa y parestesia], trombocitopenia y alteración de la coagulación). será monitoreado.

Estadísticas

Según nuestro estudio anterior, la densidad total de vasos pequeños de los pacientes del grupo de control fue de 20,0 mm/mm2, 20 pacientes por grupo pueden detectar un aumento del 12 % en la densidad total de vasos pequeños de los pacientes del grupo PMX-HP con una nivel α de 0,05 y nivel β de 0,8.

Los datos se analizarán utilizando software estadístico (SPSS 20; IBM SPSS, Chicago, IL). Las medias en un punto de tiempo determinado entre los dos grupos se comparan mediante la prueba t. Las medias de los exámenes en serie entre los dos grupos se comparan usando análisis de varianza de medidas repetidas (con los factores de tiempo y grupo) seguido de pruebas de comparación múltiple T3 de Tukey o Dunnett. Los datos de MFI se expresan como mediana (rango intercuartílico) y se comparan mediante el análisis de Mann-Whitney seguido de un ajuste para comparaciones múltiples. Se considera que un valor de P < 0,05 indica un resultado significativo.