エンドトキシン吸着剤の血液灌流と微小循環

序章

適切な平均動脈圧と中心静脈酸素飽和度を維持しているにもかかわらず、重度の敗血症と敗血症性ショックの死亡率は依然として高いです。 以前の研究では、微小血管の流れの乱れが、敗血症による多臓器不全と死亡に関与することが実証されています。 重度の敗血症および敗血症性ショックにおける微小循環機能障害の臨床的意義のため、画像技術の最近の進歩は、微小循環を調査するために使用されています。 副流暗視野 (SDF) ビデオ顕微鏡は、微小循環を視覚化するために開発されましたが、その微小血管血流分類の測定は半定量的です。 以前の研究では、全視野レーザー灌流イメージャーが微小循環血流強度の変化を定量的に測定できることが示されています。 臨床研究では、舌下微小循環は、SDF ビデオ顕微鏡を使用して最も簡単に調査できます。

リポ多糖 (LPS) またはエンドトキシンは Toll 様受容体 4 (TLR4) の特異的リガンドであるため、過剰な免疫および炎症反応、酸化ストレス、毛細血管漏出、内皮損傷、細動脈および細静脈の血管調節障害、および凝固カスケードの活性化。 その後、これらの反応は微小循環機能障害につながる可能性があります。 最近、TLR4 アンタゴニストであるエリトラン四ナトリウム (E5564) が、動物およびヒトで TLR4 アゴニスト活性なしに LPS 応答を阻害することが報告されましたが、重度の敗血症および敗血症性ショックの死亡率を低下させることはできません。 ポリミキシン B 吸着体血液灌流 (PMX) は、重度の敗血症および敗血症性ショックの死亡率を低下させることが証明されています。1994 年から 2007 年までに、60,000 人を超える患者がこの治療を受けました。 システマティック レビューでは、結果は、PMX 療法が死亡リスクの有意な低下と関連していたことを示しています (リスク比 0.53; 95% CI 0.43 ～ 0.65) 21。 前向き多施設ランダム化比較試験（腹部敗血症におけるポリミキシン B 血液灌流の早期使用 [EUPHAS]）では、SOFA スコアがポリミキシン B 群で改善したが、従来の治療群では改善されなかったことが示されている（SOFA の変化、-3.4 vs -0.1; P =0.001)、28 日死亡率はポリミキシン B グループで 32%、従来の治療グループで 53% でした (未調整ハザード比 [HR]、0.43; 95% 信頼区間 [CI]、0.20- 0.94; 調整されたHR、0.36。 95% CI、0.16-0.80)。 伊庭ら。は、ポリミキシン B 血液灌流により、敗血症ラットモデルでより良い微小循環と生存を維持できることを明らかにしました。

研究者らは、ポリミキシン B 血液灌流が血中エンドトキシン レベルを低下させ、エンドトキシン関連の微小循環機能障害を軽減できるという仮説を立てています。 この前向き無作為対照公開研究の目的は、重度の敗血症またはグラム陰性菌による敗血症性ショックが明らかまたは疑われる患者の舌下微小循環に対するポリミキシン B 血液灌流の効果を調査することです。 エンドトキシンの血清レベル、平均動脈圧、昇圧剤および強心薬の投与量、SOFA スコア、PaO2/FiO2 比、および 28 日死亡率が調査されます。

メソッド

このプロトコルは、国立台湾大学病院研究倫理委員会 (201208067RIB) によって審査されました。選択基準を満たし、除外基準のいずれも示さない患者は、2 つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます (対照グループ PMX-HP グループ)。 対照群では、患者は診療ガイドラインに従って敗血症の標準治療を受けます。 PMX-HPグループでは、患者は敗血症およびポリミキシンB血液灌流の標準治療を受けます。

血液灌流は、重度の敗血症または敗血症性ショックの診断後24時間以内に集中治療室で行われます。 最初の PMX-HP (0 日目) は 2 時間実行されます。 2 回目の PMX-HP は、1 回目の治療終了後 24 ～ 36 時間以内、理想的には 24 時間以内に実施する必要があります。

SDF ビデオ顕微鏡 (MicroScan、Microvision Medical) を使用して、総小血管 (20 μm 未満) 密度 (TSVD)、各小血管の微小血管血流分類、灌流小血管密度 (PSVD)、微小血管流動指数 ( MFI)、および舌下微小循環の異質性指数 (HI)。 このデバイスは、偏光した緑色光で組織を照らし、組織表面からの反射光を測定します。 散乱された緑色光は、これらの血管に含まれる赤血球のヘモグロビンによって吸収されるため、表面毛細血管と細静脈の両方を視覚化できます。 各時点 (0h、24h、および 48h) で、5 つの連続した画像シーケンス (20 秒) がデジタル保存され、最良の 3 つの画像 (少なくとも、可能であれば 5 つ) のデータが統計計算のために平均化されます。 画像は、自動分析ソフトウェア (AVA 3.0、アカデミック メディカル センター、アムステルダム大学、アムステルダム、オランダ) で後で分析されます。 小型容器の総密度は、ソフトウェアによって自動的に計算されます。 半定量的方法を使用して、各小血管の微小血管血流を次のように分類します: (0) 存在しない (流れがない、または微小血栓症で満たされている)、(1) 断続的な流れ (少なくとも 50% の時間流れがない) ）、（2）緩慢な流れ、および（3）継続的な流れ。 (図1) 血流分類が(2)と(3)の細血管を灌流細血管とみなし、灌流細血管密度を自動計算します。 MFI スコアを計算するには、画像を 4 つの象限に分割し、同じ序数スケール (0 ～ 3) を使用して各象限の血流を評価します。 MFI スコアは、4 つの象限の平均値を表します。 不均一性指数は、最高の MFI から最低の MFI を差し引いたものを、特定の時点での最良の 3 ～ 5 つの画像の平均 MFI で割ったものとして計算されます。

安全性

実験中は、血圧、体温、BUN、クレアチニン、ALT、AST、ビリルビン (合計/直接)、乳酸、ナトリウム、カリウム、および完全細胞数を監視します。 ポリミキシン B 血液灌流の悪影響 (出血、腎毒性、神経毒性 [激越、脱力感、眠気、運動失調、しびれ、かすみ目、感覚異常]、血小板減少症、および凝固異常)。 監視されます。

統計

私たちの以前の研究によると、対照群の患者の総小血管密度は 20.0 mm/mm2 であり、1 グループあたり 20 人の患者は、PMX-HP 群の患者の総小血管密度の 12% の増加を検出できます。 α水準0.05、β水準0.8。

データは、統計ソフトウェア (SPSS 20; IBM SPSS、イリノイ州シカゴ) を使用して分析されます。 2 つのグループ間の特定の時点での平均は、t 検定を使用して比較されます。 2 つのグループ間の一連の検査からの平均は、反復測定分散分析 (時間とグループの要因を使用) を使用して比較され、続いて Tukey または Dunnett の T3 多重比較検定が行われます。 MFI のデータは中央値 (四分位範囲) として表され、複数の比較のための調整を行った後、Mann-Whitney 分析を使用して比較されます。 P 値 < 0.05 は、有意な結果を示すと見なされます。