Orteronel som monoterapi hos patienter med metastaserad bröstcancer (MBC) som uttrycker androgenreceptorn (AR)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård
2. Patienter måste ha MBC som är mätbar eller utvärderbar enligt definitionen av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier. Patienter med metastaser begränsade till benen är berättigade.
3. Patienter med brösttumörer som är AR+ (≥10 % färgning av immunhistokemi). Arkiverad tumörvävnad från en primär biopsi eller metastaserande lesion för centraliserad bestämning av AR-uttryck är obligatoriskt. Om vävnaden är begränsad är den ytterligare korrelativa testningen valfri. Om vävnad inte är tillgänglig kommer en patient inte att vara berättigad till registrering i studien. Patienter kan anmäla sig baserat på lokal laboratorie-AR-bedömning, men kommer att behöva lämna in vävnad för bekräftelse på det centrala laboratoriet.

4. Förutom att ha AR+-tumörer måste patienterna passa in i en av de två följande kategorierna:

   • Trippelnegativ (ER-/PR-/HER2-) (Obs: Denna grupp patienter måste ha fått minst 1 och upp till 3 tidigare kemoterapikurer i den avancerade miljön.)
   • ER+ och/eller PR+ (Obs: Denna grupp patienter måste ha fått minst 1 och upp till 3 tidigare hormonbehandlingar och minst en tidigare kemoterapibehandling i den avancerade miljön. HER2+-patienter i denna grupp måste ha fått minst 2 rader av HER2-riktad behandling i den avancerade miljön.) Denna grupp av patienter kan vara premenopausala med ovarial suppression eller postmenopausala. LHRH-agonister kan användas för att ge äggstockssuppression med postmenopausala intervall av östradiol eller FSH enligt institutionella riktlinjer.
5. Kvinnliga eller manliga patienter ≥18 år
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0, 1 eller 2
7. Patienten har återhämtat sig (till grad ≤1) från alla kliniskt signifikanta toxiciteter relaterade till tidigare antineoplastiska behandlingar (med undantag för alopeci)

8. Adekvat hematologisk funktion, definierad som:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,25 x 109/L
   • Trombocyter ≥75 x 109/L
   • Hemoglobin ≥9 g/dL

9. Adekvat leverfunktion, definierad som:

   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤2,5 x den övre normalgränsen (ULN), om ingen leverpåverkan eller ≤5 x ULN med leverpåverkan
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​gånger den övre normalgränsen (ULN) (hos patienter med känt Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤3,0 x ULN, med direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)

10. Tillräcklig njurfunktion, definierad som:

    • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥40 mL/min beräknat med Cockcroft-Gault-metoden
11. Screening beräknad LVEF på ≥50 % med ekokardiogram (ECHO) eller multipel-gated acquisition (MUGA) skanning
12. Förmåga att svälja och behålla oral medicin
13. Manliga patienter (även de efter vasektomi) som är villiga att använda adekvata preventivmedel eller avstå från heterosexuellt samlag under hela studiens behandlingsperiod och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
14. Kvinnliga patienter som inte är i fertil ålder och kvinnliga patienter i fertil ålder som samtycker till att använda adekvata preventivmedel eller avstå från heterosexuellt samlag under hela studiens behandlingsperiod och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, som är inte ammar och som har haft negativt serum/uringraviditetstest ≤7 dagar före dosering
15. Förväntad livslängd på ≥3 månader
16. Vilja och förmåga att förstå denna studies natur och att följa studie- och uppföljningsprocedurerna.

Exklusions kriterier:

1. Känd överkänslighet mot orteronel eller mot orteronel hjälpämnen, vilka är listade efter formulering i utredarbroschyren
2. Patienter som får annan behandling för bröstcancer (inkluderar standardhormonbehandling, kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller strålbehandling). Patienter som får kronisk bisfosfonat- eller denosumabbehandling är berättigade.
3. Kvinnliga patienter som både ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden.
4. Tidigare anti-androgenbehandling
5. Användning av ett prövningsläkemedel ≤21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av orteronel, eller samtidig behandling. För prövningsläkemedel där 5 halveringstider är mindre än 21 dagar, krävs minst 10 dagar mellan avslutande av prövningsläkemedlet och administrering av orteronel.
6. Aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeal sjukdom. Tidigare behandlade hjärnmetastaser tillåts under förutsättning att lesionerna är stabila i minst 3 månader, vilket dokumenterats genom CT-skanning av huvudet eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan. Patienter måste vara av med steroider, men antikonvulsiva medel är tillåtna.
7. Patienter med känd binjurebarksvikt eller patienter som får behandling med ketokonazol, abirateron eller aminoglutetimid.
8. Bredfältsstrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper såsom strontium 89) administrerad ≤28 dagar eller begränsad fältstrålning för palliation ≤7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas eller har inte återhämtat sig från biverkningar av sådan terapi.
9. Större kirurgiska ingrepp ≤28 dagar efter påbörjad studiebehandling eller mindre kirurgiska ingrepp ≤7 dagar. Ingen väntan krävs efter port-a-cath-placering.
10. Förekomst av aktiv gastrointestinal (GI) sjukdom eller annat tillstånd som signifikant kommer att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av oral behandling (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré ≥ grad 2 och malabsorptionssyndrom).
11. Historik av hjärtinfarkt, instabil symtomatisk ischemisk hjärtsjukdom, pågående arytmier > grad 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], version 4.0), tromboemboliska händelser (t.ex. djup ventrombos, lungemboli, lungemboli symtomatiska cerebrovaskulära händelser) eller något annat hjärttillstånd (t.ex. perikardiell utgjutning restriktiv kardiomyopati) inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet. Kroniskt stabilt förmaksflimmer vid stabil antikoagulantiabehandling är tillåten.
12. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV hjärtsvikt
13. Elektrokardiogram (EKG) abnormiteter av Q-vågsinfarkt, om de inte identifieras 6 eller fler månader före screening eller QTc Fridericia (F) intervall >460 ms
14. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (dvs. systoliskt blodtryck [SBP] >160 mmHg eller diastoliskt BP [DBP] >90 mmHg) vid 2 separata mätningar med högst 60 minuters mellanrum under screeningbesöket. Obs: patienter kan göras om screening efter justering av antihypertensiva läkemedel.
15. Känd diagnos av humant immunbristvirus, aktiv kronisk hepatit B eller C, livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer eller någon allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle kunna störa deltagandet i denna studie
16. Okontrollerad diabetes mellitus. Patienter med typ II-diabetes är berättigade om de endast behöver orala hypoglykemiska medel och fasteblodsockernivån är ≤120. Patienter med typ I-diabetes är berättigade om deras glykosylerade hemoglobin (HbAlc) är ≤7.
17. Diagnos eller behandling för annan malignitet inom 2 år efter inskrivningen, med undantag för adekvat behandlad in-situ karcinom i livmoderhalsen, livmodercancer, basal- eller skivepitelcancer eller icke-melanomatös hudcancer
18. Oförmåga eller ovilja (inklusive psykologiska, familjära, sociologiska eller geografiska förhållanden) att följa studie- och/eller uppföljningsprocedurer som beskrivs i protokollet.
19. Användning av en förbjuden samtidig medicinering som inte säkert kan avbrytas eller ersättas.