Orteronel jako monoterapie u pacientů s metastatickým karcinomem prsu (MBC), který exprimuje androgenní receptor (AR)

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče
2. Pacienti musí mít MBC, které je měřitelné nebo hodnotitelné, jak je definováno v kritériích Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kritérií. Vhodné jsou pacienti s metastázami omezenými na kosti.
3. Pacientky s nádory prsu, které jsou AR+ (≥10% barvení imunohistochemicky). Archivovaná nádorová tkáň z primární biopsie nebo metastatické léze pro centralizované stanovení exprese AR je povinná. Pokud je tkáň omezená, další korelativní testování je volitelné. Pokud tkáň není k dispozici, pacient nebude způsobilý pro zařazení do studie. Pacienti se mohou zapsat na základě místního laboratorního hodnocení AR, ale budou muset předložit tkáň k potvrzení v centrální laboratoři.

4. Kromě nádorů AR+ musí pacienti spadat do 1 ze 2 následujících kategorií:

   • Triple negativní (ER-/PR-/HER2-) (Poznámka: Tato skupina pacientů musela podstoupit alespoň 1 a až 3 předchozí chemoterapeutické režimy v pokročilém nastavení.)
   • ER+ a/nebo PR+ (Poznámka: Tato skupina pacientů musí podstoupit alespoň 1 až 3 předchozí hormonální terapie a alespoň jednu předchozí chemoterapii v pokročilém nastavení. Pacienti s HER2+ v této skupině musí podstoupit minimálně 2 linie léčby zaměřené na HER2 v pokročilém nastavení.) Tato skupina pacientek může být premenopauzální s ovariální supresí nebo postmenopauzální. Agonisté LHRH lze použít k potlačení ovarií s postmenopauzálním rozsahem estradiolu nebo FSH podle institucionálních směrnic.
5. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let
6. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
7. Pacient se zotavil (do stupně ≤1) ze všech klinicky významných toxicit souvisejících s předchozí antineoplastickou terapií (s výjimkou alopecie)

8. Přiměřená hematologická funkce, definovaná jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,25 x 109/l
   • Krevní destičky ≥75 x 109/l
   • Hemoglobin ≥9 g/dl

9. Přiměřená funkce jater, definovaná jako:

   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN), pokud nedochází k postižení jater nebo ≤ 5 x ULN s postižením jater
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) (u pacientů se známým Gilbertovým syndromem celkový bilirubin ≤3,0 x ULN, s přímým bilirubinem ≤1,5 ​​x ULN)

10. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako:

    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min podle výpočtu Cockcroft-Gault metodou
11. Screening vypočítal LVEF ≥ 50 % pomocí echokardiogramu (ECHO) nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA)
12. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
13. Mužští pacienti (dokonce i ti po vazektomii), kteří jsou ochotni používat adekvátní antikoncepční opatření nebo se zdržet heterosexuálního styku během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku
14. Pacientky, které nejsou ve fertilním věku, a pacientky ve fertilním věku, které souhlasí s používáním adekvátních antikoncepčních opatření nebo se zdrží heterosexuálního styku během celého období léčby ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku, které jsou nekojí a které měly negativní těhotenský test v séru/moči ≤ 7 dní před podáním dávky
15. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
16. Ochota a schopnost porozumět povaze tohoto studia a dodržovat studijní a navazující postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Známá přecitlivělost na orteronel nebo na pomocné látky orteronelu, které jsou uvedeny podle složení v brožuře pro zkoušejícího
2. Pacientky, které dostávají jinou léčbu rakoviny prsu (zahrnuje standardní hormonální terapii, chemoterapii, biologickou léčbu, imunoterapii nebo radioterapii). Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají chronickou léčbu bisfosfonáty nebo denosumabem.
3. Pacientky, které kojící a kojící ženy nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu.
4. Předchozí antiandrogenní terapie
5. Použití hodnoceného léku ≤ 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou orteronelu nebo souběžná léčba. U hodnocených léků, u kterých je 5 poločasů kratších než 21 dní, je vyžadováno minimálně 10 dní mezi ukončením zkoušeného léku a podáním orteronelu.
6. Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění. Dříve léčené mozkové metastázy jsou povoleny za předpokladu, že léze jsou stabilní po dobu alespoň 3 měsíců, jak je dokumentováno CT skenem hlavy nebo magnetickou rezonancí (MRI) mozku. Pacienti nesmí užívat steroidy, ale antikonvulziva jsou povolena.
7. Pacienti se známou nedostatečností nadledvin nebo pacienti léčení ketokonazolem, abirateronem nebo aminoglutethimidem.
8. Široká pole radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) podávaná < 28 dní nebo omezené pole záření pro paliaci < 7 dní před zahájením studovaného léku nebo se nezotavila z vedlejších účinků takové terapie.
9. Velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení studijní léčby nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění port-a-cath není vyžadováno žádné čekání.
10. Přítomnost aktivního gastrointestinálního (GI) onemocnění nebo jiného stavu, který bude významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním perorální terapie (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem ≥ 2. stupně a malabsorpční syndrom).
11. Infarkt myokardu v anamnéze, nestabilní symptomatická ischemická choroba srdeční, pokračující arytmie > 2. stupeň (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], verze 4.0), tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie, popř. symptomatické cerebrovaskulární příhody) nebo jakýkoli jiný srdeční stav (např. restriktivní kardiomyopatie perikardiálního výpotku) během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku. Chronická stabilní fibrilace síní při stabilní antikoagulační léčbě je povolena.
12. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
13. Abnormality na elektrokardiogramu (EKG) infarktu Q-vlny, pokud nebyly identifikovány 6 nebo více měsíců před screeningem nebo QTc interval Fridericia (F) >460 ms
14. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (tj. systolický krevní tlak [SBP] >160 mmHg nebo diastolický TK [DBP] >90 mmHg) při 2 samostatných měřeních s odstupem maximálně 60 minut během screeningové návštěvy. Poznámka: pacienti mohou být po úpravě antihypertenziv znovu vyšetřeni.
15. Známá diagnóza viru lidské imunodeficience, aktivní chronická hepatitida B nebo C, život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou nebo jakékoli závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru výzkumníka mohlo potenciálně narušit účast v této studii
16. Nekontrolovaný diabetes mellitus. Pacienti s diabetem typu II jsou způsobilí, pokud potřebují pouze perorální hypoglykemická činidla a hladina glukózy v krvi nalačno je ≤ 120. Pacienti s diabetem typu I jsou způsobilí, pokud je jejich glykosylovaný hemoglobin (HbAlc) ≤7.
17. Diagnóza nebo léčba jiné malignity do 2 let od zařazení, s výjimkou adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, dělohy, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo nemelanomatózního karcinomu kůže
18. Neschopnost nebo neochota (včetně psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek) dodržovat studijní a/nebo následné postupy, jak je uvedeno v protokolu.
19. Užívání zakázaných souběžných léků, které nelze bezpečně přerušit nebo nahradit.