Orteronel som monoterapi hos patienter med metastatisk brystkræft (MBC), der udtrykker androgenreceptoren (AR)

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling
2. Patienter skal have MBC, der er målbar eller evaluerbar som defineret af Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 kriterier. Patienter med metastaser begrænset til knoglerne er berettigede.
3. Patienter med brysttumorer, der er AR+ (≥10 % farvning ved immunhistokemi). Arkiveret tumorvæv fra en primær biopsi eller metastatisk læsion til centraliseret bestemmelse af AR-ekspression er obligatorisk. Hvis væv er begrænset, er den yderligere korrelative test valgfri. Hvis væv ikke er tilgængeligt, vil en patient ikke være berettiget til at blive optaget i undersøgelsen. Patienter kan tilmeldes baseret på lokal laboratorie-AR-vurdering, men skal indsende væv til bekræftelse på det centrale laboratorium.

4. Ud over at have AR+ tumorer skal patienter passe ind i 1 af de 2 følgende kategorier:

   • Tredobbelt negativ (ER-/PR-/HER2-) (Bemærk: Denne gruppe patienter skal have modtaget mindst 1 og op til 3 tidligere kemoterapibehandlinger i den avancerede indstilling.)
   • ER+ og/eller PR+ (Bemærk: Denne gruppe patienter skal have modtaget mindst 1 og op til 3 tidligere hormonbehandlinger og mindst én tidligere kemoterapibehandling i avanceret indstilling. HER2+-patienter i denne gruppe skal have modtaget mindst 2 linjer HER2-rettet behandling i den avancerede indstilling.) Denne gruppe patienter kan være præmenopausale med ovarieundertrykkelse eller postmenopausale. LHRH-agonister kan bruges til at give ovarieundertrykkelse med postmenopausale områder af østradiol eller FSH i henhold til institutionelle retningslinjer.
5. Kvindelige eller mandlige patienter ≥18 år
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2
7. Patienten er kommet sig (til grad ≤1) fra alle klinisk signifikante toksiciteter relateret til tidligere antineoplastiske behandlinger (med undtagelse af alopeci)

8. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,25 x 109/L
   • Blodplader ≥75 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL

9. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen leverpåvirkning eller ≤5 x ULN med leverpåvirkning
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN) (hos patienter med kendt Gilbert syndrom, en total bilirubin ≤3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN)

10. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som:

    • Kreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥40 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden
11. Screening beregnet LVEF på ≥50 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning
12. Evne til at sluge og beholde oral medicin
13. Mandlige patienter (selv dem efter vasektomi), som er villige til at bruge passende præventionsforanstaltninger eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
14. Kvindelige patienter, der ikke er i den fødedygtige alder, og kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som indvilliger i at anvende passende præventionsforanstaltninger eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i 4 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, som er ikke ammer, og som har haft en negativ serum-/uringraviditetstest ≤7 dage før dosering
15. Forventet levetid på ≥3 måneder
16. Vilje og evne til at forstå arten af ​​denne undersøgelse og til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurerne.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for orteronel eller over for orteronel hjælpestoffer, som er opført efter formulering i Investigator Brochure
2. Patienter, der modtager anden behandling for brystkræft (omfatter standard hormonbehandling, kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi eller strålebehandling). Patienter, der får kronisk bisphosphonat- eller denosumab-behandling er kvalificerede.
3. Kvindelige patienter, der både ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden.
4. Forudgående anti-androgen terapi
5. Brug af et forsøgslægemiddel ≤21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis orteronel eller samtidig behandling. For forsøgslægemidler, hvor 5 halveringstider er mindre end 21 dage, kræves der minimum 10 dage mellem afslutning af forsøgslægemidlet og administration af orteronel.
6. Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom. Tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt, forudsat at læsionerne er stabile i mindst 3 måneder som dokumenteret ved CT-scanning af hovedet eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen. Patienter skal holde sig fra steroider, men krampestillende midler er tilladt.
7. Patienter med kendt binyrebarkinsufficiens eller patienter i behandling med ketoconazol, abirateron eller aminoglutethimid.
8. Bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) administreret ≤28 dage eller begrænset feltstråling til palliation ≤7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet eller er ikke kommet sig efter bivirkninger af en sådan terapi.
9. Større kirurgiske indgreb ≤28 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller mindre kirurgiske indgreb ≤7 dage. Der kræves ingen ventetid efter port-a-cath-placering.
10. Tilstedeværelse af aktiv gastrointestinal (GI) sygdom eller anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af oral terapi (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré ≥ grad 2 og malabsorptionssyndrom).
11. Anamnese med myokardieinfarkt, ustabil symptomatisk iskæmisk hjertesygdom, igangværende arytmier > Grad 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 4.0), tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lunge- eller emboli symptomatiske cerebrovaskulære hændelser) eller enhver anden hjertelidelse (f.eks. perikardiel effusionsrestriktiv kardiomyopati) inden for 6 måneder før første dosis af forsøgslægemidlet. Kronisk stabil atrieflimren ved stabil antikoagulantbehandling er tilladt.
12. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt
13. Elektrokardiogram (EKG) abnormiteter af Q-bølge infarkt, medmindre identificeret 6 eller flere måneder før screening eller QTc Fridericia (F) interval >460 msek.
14. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (dvs. systolisk blodtryk [SBP] >160 mmHg eller diastolisk BP [DBP] >90 mmHg) ved 2 separate målinger med ikke mere end 60 minutters mellemrum under screeningsbesøget. Bemærk: Patienter kan blive genscreenet efter justering af antihypertensiv medicin.
15. Kendt diagnose af human immundefektvirus, aktiv kronisk hepatitis B eller C, livstruende sygdom, der ikke er relateret til kræft, eller enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der efter efterforskerens mening potentielt kan forstyrre deltagelse i denne undersøgelse
16. Ukontrolleret diabetes mellitus. Patienter med type II-diabetes er berettigede, hvis de kun har brug for orale hypoglykæmiske midler og fastende blodsukkerniveau er ≤120. Patienter med type I-diabetes er kvalificerede, hvis deres glykosylerede hæmoglobin (HbAlc) er ≤7.
17. Diagnose eller behandling for en anden malignitet inden for 2 år efter indskrivning, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in-situ carcinom i livmoderhalsen, livmoderkræft, basal- eller pladecellekræft eller ikke-melanomatøs hudkræft
18. Manglende evne eller vilje (herunder psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold) til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer som beskrevet i protokollen.
19. Brug af en forbudt samtidig medicin, som ikke sikkert kan seponeres eller erstattes.