Orteronel como monoterapia em pacientes com câncer de mama metastático (MBC) que expressa o receptor androgênico (AR)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais
2. Os pacientes devem ter MBC que seja mensurável ou avaliável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Pacientes com metástases limitadas aos ossos são elegíveis.
3. Pacientes com tumores de mama AR+ (≥10% de coloração por imuno-histoquímica). O tecido tumoral arquivado de uma biópsia primária ou lesão metastática para determinação centralizada da expressão de AR é obrigatório. Se o tecido for limitado, o teste correlativo adicional é opcional. Se o tecido não estiver disponível, um paciente não será elegível para inscrição no estudo. Os pacientes podem se inscrever com base na avaliação de AR do laboratório local, mas precisarão enviar o tecido para confirmação no laboratório central.

4. Além de ter tumores AR+, os pacientes devem se enquadrar em 1 das 2 categorias a seguir:

   • Triplo negativo (ER-/PR-/HER2-) (Observação: Este grupo de pacientes deve ter recebido pelo menos 1 e até 3 regimes de quimioterapia anteriores no cenário avançado.)
   • ER+ e/ou PR+ (Nota: Este grupo de pacientes deve ter recebido pelo menos 1 e até 3 terapias hormonais anteriores e pelo menos um tratamento quimioterápico anterior no cenário avançado. Os pacientes HER2+ neste grupo devem ter recebido um mínimo de 2 linhas de terapia direcionada a HER2 na configuração avançada.) Este grupo de pacientes pode estar na pré-menopausa com supressão ovariana ou na pós-menopausa. Os agonistas de LHRH podem ser usados ​​para produzir supressão ovariana com níveis pós-menopausa de estradiol ou FSH de acordo com as diretrizes institucionais.
5. Pacientes do sexo feminino ou masculino ≥18 anos de idade
6. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
7. O paciente se recuperou (até Grau ≤1) de todas as toxicidades clinicamente significativas relacionadas a terapias antineoplásicas anteriores (com exceção da alopecia)

8. Função hematológica adequada, definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,25 x 109/L
   • Plaquetas ≥75 x 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL

9. Função hepática adequada, definida como:

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x o limite superior do normal (LSN), se não houver envolvimento hepático ou ≤5 x LSN com envolvimento hepático
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) (em pacientes com Síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤3,0 x LSN, com bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN)

10. Função renal adequada, definida como:

    • Creatinina ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina ≥40 mL/min, conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault
11. Triagem calculada LVEF de ≥50% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição múltipla (MUGA)
12. Capacidade de engolir e reter medicação oral
13. Pacientes do sexo masculino (mesmo aqueles pós-vasectomia) que estão dispostos a usar medidas contraceptivas adequadas ou abster-se de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de tratamento do estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo
14. Pacientes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas ou se abster de relações heterossexuais durante todo o período de tratamento do estudo e por 4 meses após a última dose do medicamento do estudo, que são não amamentando e que tiveram um teste de gravidez soro/urina negativo ≤ 7 dias antes da dosagem
15. Expectativa de vida de ≥3 meses
16. Vontade e capacidade de compreender a natureza deste estudo e de cumprir os procedimentos do estudo e de acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Hipersensibilidade conhecida ao orteronel ou aos excipientes do orteronel, listados por formulação na Brochura do Investigador
2. Pacientes recebendo outro tratamento para câncer de mama (inclui terapia hormonal padrão, quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia ou radioterapia). Os pacientes que recebem terapia crônica com bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis.
3. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando e amamentando ou tiveram um teste de gravidez positivo durante o período de triagem.
4. Terapia antiandrogênica prévia
5. Uso de um medicamento experimental ≤ 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) antes da primeira dose de orteronel ou tratamento concomitante. Para medicamentos experimentais para os quais 5 meias-vidas são inferiores a 21 dias, é necessário um mínimo de 10 dias entre o término do medicamento experimental e a administração de orteronel.
6. Metástases cerebrais ativas ou doença leptomeníngea. Metástases cerebrais previamente tratadas são permitidas, desde que as lesões permaneçam estáveis ​​por pelo menos 3 meses, conforme documentado por tomografia computadorizada de crânio ou ressonância magnética (RM) do cérebro. Os pacientes devem estar sem esteróides, mas anticonvulsivantes são permitidos.
7. Pacientes com insuficiência adrenal conhecida ou pacientes recebendo tratamento com cetoconazol, abiraterona ou aminoglutetimida.
8. Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos como estrôncio 89) administrado ≤28 dias ou radiação de campo limitado para paliação ≤7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal terapia.
9. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤28 dias após o início do tratamento do estudo ou procedimentos cirúrgicos menores ≤7 dias. Nenhuma espera é necessária após a colocação de port-a-cath.
10. Presença de doença gastrointestinal (GI) ativa ou outra condição que interfira significativamente na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção da terapia oral (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia ≥ Grau 2 e síndrome de má absorção).
11. Histórico de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica sintomática instável, arritmias contínuas > Grau 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Versão 4.0), eventos tromboembólicos (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou eventos cerebrovasculares sintomáticos) ou qualquer outra condição cardíaca (por exemplo, cardiomiopatia restritiva de derrame pericárdico) dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo. A fibrilação atrial estável crônica em terapia anticoagulante estável é permitida.
12. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
13. Anormalidades no eletrocardiograma (ECG) de infarto da onda Q, a menos que identificadas 6 meses ou mais antes da triagem ou intervalo QTc Fridericia (F) >460 mseg
14. Hipertensão inadequadamente controlada (isto é, pressão arterial sistólica [PAS] >160 mmHg ou PA diastólica [DBP] >90 mmHg) em 2 medições separadas com intervalo não superior a 60 minutos durante a visita de triagem. Observação: os pacientes podem ser reavaliados após o ajuste dos medicamentos anti-hipertensivos.
15. Diagnóstico conhecido do vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou C crônica ativa, doença com risco de vida não relacionada ao câncer ou qualquer doença médica ou psiquiátrica grave que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na participação neste estudo
16. Diabetes melito não controlado. Os pacientes com diabetes tipo II são elegíveis se necessitarem apenas de agentes hipoglicemiantes orais e o nível de glicose no sangue em jejum for ≤120. Pacientes com diabetes tipo I são elegíveis se sua hemoglobina glicosilada (HbAlc) for ≤7.
17. Diagnóstico ou tratamento para outra malignidade dentro de 2 anos da inscrição, com exceção de carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, útero, carcinoma de células basais ou escamosas ou câncer de pele não melanoma
18. Incapacidade ou falta de vontade (incluindo condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas) para cumprir os procedimentos do estudo e/ou acompanhamento conforme descrito no protocolo.
19. Uso de medicação concomitante proibida que não pode ser descontinuada ou substituída com segurança.