Orteronel als Monotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (MBC), der den Androgenrezeptor (AR) exprimiert

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist
2. Die Patienten müssen ein MBC haben, das messbar oder auswertbar ist, wie es in den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 definiert ist. Patienten mit auf die Knochen beschränkten Metastasen sind geeignet.
3. Patientinnen mit Brusttumoren, die AR+ sind (≥10 % Färbung durch Immunhistochemie). Archiviertes Tumorgewebe aus einer Primärbiopsie oder metastasierten Läsion zur zentralisierten Bestimmung der AR-Expression ist obligatorisch. Wenn das Gewebe begrenzt ist, ist der zusätzliche korrelative Test optional. Wenn kein Gewebe verfügbar ist, kann ein Patient nicht in die Studie aufgenommen werden. Patienten können sich auf der Grundlage einer AR-Bewertung des lokalen Labors anmelden, müssen jedoch Gewebe zur Bestätigung im Zentrallabor einreichen.

4. Zusätzlich zu AR+ Tumoren müssen die Patienten in eine der 2 folgenden Kategorien passen:

   • Dreifach negativ (ER-/PR-/HER2-) (Hinweis: Diese Patientengruppe muss mindestens 1 und bis zu 3 vorherige Chemotherapien im fortgeschrittenen Setting erhalten haben.)
   • ER+ und/oder PR+ (Hinweis: Diese Patientengruppe muss mindestens 1 und bis zu 3 vorherige Hormontherapien und mindestens eine vorherige Chemotherapie im fortgeschrittenen Setting erhalten haben. HER2+-Patienten in dieser Gruppe müssen mindestens 2 Linien einer HER2-gerichteten Therapie im fortgeschrittenen Setting erhalten haben.) Diese Patientengruppe kann prämenopausal mit ovarieller Suppression oder postmenopausal sein. LHRH-Agonisten können verwendet werden, um eine ovarielle Suppression mit postmenopausalen Östradiol- oder FSH-Spiegeln gemäß den institutionellen Richtlinien zu erreichen.
5. Weibliche oder männliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
6. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
7. Der Patient hat sich von allen klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren antineoplastischen Therapien (mit Ausnahme von Alopezie) erholt (bis Grad ≤ 1).

8. Angemessene hämatologische Funktion, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,25 x 109/l
   • Blutplättchen ≥75 x 109/l
   • Hämoglobin ≥9 g/dl

9. Ausreichende Leberfunktion, definiert als:

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x der oberen Normgrenze (ULN), wenn keine Leberbeteiligung oder ≤ 5 x ULN mit Leberbeteiligung
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) (bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN, mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)

10. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als:

    • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode
11. Screening berechnete LVEF von ≥50 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan
12. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
13. Männliche Patienten (auch solche nach Vasektomie), die bereit sind, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden oder auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten
14. Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sich damit einverstanden erklären, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden oder auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten die nicht stillen und die einen negativen Schwangerschaftstest im Serum/Urin ≤7 Tage vor der Verabreichung hatten
15. Lebenserwartung von ≥3 Monaten
16. Bereitschaft und Fähigkeit, die Art dieser Studie zu verstehen und die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Orteronel oder gegen Orteronel-Hilfsstoffe, die nach Formulierung in der Prüfarztbroschüre aufgeführt sind
2. Patientinnen, die eine andere Behandlung gegen Brustkrebs erhalten (einschließlich Standard-Hormontherapie, Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie). Patienten, die eine chronische Bisphosphonat- oder Denosumab-Therapie erhalten, sind geeignet.
3. Patientinnen, die sowohl stillen als auch stillen oder während des Screeningzeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben.
4. Vorherige Antiandrogentherapie
5. Anwendung eines Prüfpräparats ≤ 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis von Orteronel oder gleichzeitiger Behandlung. Für Prüfpräparate, deren 5 Halbwertszeiten weniger als 21 Tage betragen, sind mindestens 10 Tage zwischen dem Absetzen des Prüfpräparats und der Verabreichung von Orteronel erforderlich.
6. Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Zuvor behandelte Hirnmetastasen sind zulässig, sofern die Läsionen mindestens 3 Monate stabil sind, wie durch einen CT-Scan des Kopfes oder eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns dokumentiert. Die Patienten müssen keine Steroide einnehmen, aber Antikonvulsiva sind erlaubt.
7. Patienten mit bekannter Nebenniereninsuffizienz oder Patienten, die mit Ketoconazol, Abirateron oder Aminoglutethimid behandelt werden.
8. Breitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) verabreicht ≤ 28 Tage oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation oder sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Therapie erholt hat.
9. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich.
10. Vorhandensein einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung (GI) oder eines anderen Zustands, der die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der oralen Therapie erheblich beeinträchtigt (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall ≥ Grad 2 und Malabsorptionssyndrom).
11. Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, instabile symptomatische ischämische Herzkrankheit, anhaltende Arrhythmien > Grad 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 4.0), thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder symptomatische zerebrovaskuläre Ereignisse) oder jede andere Herzerkrankung (z. B. Perikarderguss restriktive Kardiomyopathie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Chronisch stabiles Vorhofflimmern unter stabiler Antikoagulanzientherapie ist erlaubt.
12. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
13. Anomalien des Elektrokardiogramms (EKG) des Q-Wellen-Infarkts, es sei denn, sie wurden 6 oder mehr Monate vor dem Screening oder QTc Fridericia (F)-Intervall > 460 ms festgestellt
14. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (d. h. systolischer Blutdruck [SBP] > 160 mmHg oder diastolischer BD [DBP] > 90 mmHg) bei 2 separaten Messungen im Abstand von höchstens 60 Minuten während des Screening-Besuchs. Hinweis: Patienten können nach Anpassung der blutdrucksenkenden Medikamente erneut untersucht werden.
15. Bekannte Diagnose des humanen Immunschwächevirus, aktive chronische Hepatitis B oder C, lebensbedrohliche Krankheit ohne Bezug zu Krebs oder eine schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise die Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen könnte
16. Unkontrollierter Diabetes mellitus. Patienten mit Typ-II-Diabetes sind geeignet, wenn sie nur orale Antidiabetika benötigen und der Nüchtern-Blutzuckerspiegel ≤ 120 beträgt. Patienten mit Typ-I-Diabetes sind geeignet, wenn ihr glykosyliertes Hämoglobin (HbAlc) ≤7 ist.
17. Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren nach der Einschreibung, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter, des Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder des nicht-melanomatösen Hautkrebses
18. Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft (einschließlich psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Bedingungen), die im Protokoll beschriebenen Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
19. Verwendung einer verbotenen Begleitmedikation, die nicht sicher abgesetzt oder ersetzt werden kann.