Orteronel come monoterapia in pazienti con carcinoma mammario metastatico (MBC) che esprime il recettore degli androgeni (AR)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte delle normali cure mediche
2. I pazienti devono avere un MBC misurabile o valutabile come definito dai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Sono ammissibili i pazienti con metastasi limitate alle ossa.
3. Pazienti con tumori al seno che sono AR+ (colorazione ≥10% mediante immunoistochimica). Il tessuto tumorale archiviato da una biopsia primaria o da una lesione metastatica per la determinazione centralizzata dell'espressione AR è obbligatorio. Se il tessuto è limitato, il test correlativo aggiuntivo è facoltativo. Se il tessuto non è disponibile, un paziente non sarà idoneo per l'arruolamento nello studio. I pazienti possono iscriversi in base alla valutazione AR del laboratorio locale, ma dovranno inviare il tessuto per la conferma presso il laboratorio centrale.

4. Oltre ad avere tumori AR+, i pazienti devono rientrare in 1 delle 2 seguenti categorie:

   • Triplo negativo (ER-/PR-/HER2-) (Nota: questo gruppo di pazienti deve aver ricevuto almeno 1 e fino a 3 precedenti regimi chemioterapici in ambito avanzato).
   • ER+ e/o PR+ (Nota: questo gruppo di pazienti deve aver ricevuto almeno 1 e fino a 3 precedenti terapie ormonali e almeno un precedente trattamento chemioterapico in ambito avanzato. I pazienti HER2+ in questo gruppo devono aver ricevuto un minimo di 2 linee di terapia diretta contro HER2 nel setting avanzato.) Questo gruppo di pazienti può essere in pre-menopausa con soppressione ovarica o in post-menopausa. Gli agonisti LHRH possono essere usati per rendere la soppressione ovarica con intervalli post-menopausali di estradiolo o FSH secondo le linee guida istituzionali.
5. Pazienti di sesso femminile o maschile di età ≥18 anni
6. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
7. Il paziente è guarito (al Grado ≤1) da tutte le tossicità clinicamente significative correlate a precedenti terapie antineoplastiche (ad eccezione dell'alopecia)

8. Adeguata funzione ematologica, definita come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,25 x 109/L
   • Piastrine ≥75 x 109/L
   • Emoglobina ≥9 g/dL

9. Funzionalità epatica adeguata, definita come:

   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x il limite superiore della norma (ULN), in assenza di coinvolgimento epatico o ≤5 x ULN con coinvolgimento epatico
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) (nei pazienti con sindrome di Gilbert nota, una bilirubina totale ≤3,0 x ULN, con bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN)

10. Adeguata funzionalità renale, definita come:

    • Creatinina ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina ≥40 ml/min come calcolato con il metodo Cockcroft-Gault
11. Screening della LVEF calcolata ≥50% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA)
12. Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
13. Pazienti di sesso maschile (anche quelli post vasectomia) che sono disposti a utilizzare misure contraccettive adeguate o ad astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di trattamento in studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
14. Pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile e pazienti di sesso femminile in età fertile che accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive o di astenersi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di trattamento dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, che sono che non allattano e che hanno avuto un test di gravidanza su siero/urina negativo ≤7 giorni prima della somministrazione
15. Aspettativa di vita ≥3 mesi
16. Disponibilità e capacità di comprendere la natura di questo studio e di rispettare lo studio e le procedure di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Ipersensibilità nota all'orteronel o agli eccipienti dell'orteronel, elencati per formulazione nell'opuscolo dello sperimentatore
2. Pazienti che ricevono altri trattamenti per il cancro al seno (include terapia ormonale standard, chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia o radioterapia). Sono ammissibili i pazienti sottoposti a terapia cronica con bifosfonati o denosumab.
3. Pazienti di sesso femminile che sono sia in allattamento che in allattamento o che hanno un test di gravidanza su siero positivo durante il periodo di screening.
4. Precedente terapia antiandrogena
5. Uso di un farmaco sperimentale ≤21 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di orteronel o trattamento concomitante. Per i farmaci sperimentali per i quali 5 emivite sono inferiori a 21 giorni, è richiesto un minimo di 10 giorni tra la cessazione del farmaco sperimentale e la somministrazione di orteronel.
6. Metastasi cerebrali attive o malattia leptomeningea. Le metastasi cerebrali precedentemente trattate sono consentite a condizione che le lesioni siano stabili per almeno 3 mesi, come documentato dalla TAC della testa o dalla risonanza magnetica (MRI) del cervello. I pazienti devono essere senza steroidi, ma gli anticonvulsivanti sono consentiti.
7. Pazienti con nota insufficienza surrenalica o pazienti in trattamento con ketoconazolo, abiraterone o aminoglutetimide.
8. Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) somministrata ≤28 giorni o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripresa dagli effetti collaterali di tale terapia.
9. Procedure chirurgiche maggiori ≤28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori ≤7 giorni. Non è richiesta alcuna attesa dopo il posizionamento del port-a-cath.
10. Presenza di malattia gastrointestinale (GI) attiva o altra condizione che interferisce in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione della terapia orale (p. es., malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea ≥ Grado 2 e sindrome da malassorbimento).
11. Storia di infarto del miocardio, cardiopatia ischemica sintomatica instabile, aritmie in corso > Grado 2 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Versione 4.0), eventi tromboembolici (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare, o eventi cerebrovascolari sintomatici) o qualsiasi altra condizione cardiaca (ad es. cardiomiopatia restrittiva del versamento pericardico) entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio. È consentita la fibrillazione atriale cronica stabile in terapia anticoagulante stabile.
12. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
13. Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) dell'infarto dell'onda Q, a meno che non siano state identificate 6 o più mesi prima dello screening o intervallo QTc Fridericia (F) >460 msec
14. Ipertensione non adeguatamente controllata (ossia, pressione arteriosa sistolica [SBP] >160 mmHg o diastolica [DBP] >90 mmHg) a 2 misurazioni separate a non più di 60 minuti di distanza durante la visita di screening. Nota: i pazienti possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi.
15. Diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana, epatite cronica attiva B o C, malattia potenzialmente letale non correlata al cancro o qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, potenzialmente interferire con la partecipazione a questo studio
16. Diabete mellito non controllato. I pazienti con diabete di tipo II sono eleggibili se richiedono solo agenti ipoglicemizzanti orali e il livello di glicemia a digiuno è ≤120. I pazienti con diabete di tipo I sono idonei se la loro emoglobina glicosilata (HbAlc) è ≤7.
17. Diagnosi o trattamento per un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento, ad eccezione del carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, dell'utero, del carcinoma a cellule basali o squamose o del carcinoma cutaneo non melanomatoso
18. Incapacità o riluttanza (comprese le condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche) a rispettare le procedure di studio e/o di follow-up come delineato nel protocollo.
19. Uso di un farmaco concomitante proibito che non può essere interrotto o sostituito in modo sicuro.