Orteronel como monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) que expresa el receptor de andrógenos (AR)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal
2. Los pacientes deben tener MBC que sea medible o evaluable según lo definido por los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1. Los pacientes con metástasis limitadas a los huesos son elegibles.
3. Pacientes con tumores de mama AR+ (≥10% de tinción por inmunohistoquímica). El tejido tumoral archivado de una biopsia primaria o una lesión metastásica para la determinación centralizada de la expresión de AR es obligatorio. Si el tejido es limitado, la prueba correlativa adicional es opcional. Si no hay tejido disponible, el paciente no será elegible para inscribirse en el estudio. Los pacientes pueden inscribirse en función de la evaluación de AR del laboratorio local, pero deberán enviar tejido para su confirmación en el laboratorio central.

4. Además de tener tumores AR+, los pacientes deben encajar en 1 de las 2 categorías siguientes:

   • Triple negativo (ER-/PR-/HER2-) (Nota: este grupo de pacientes debe haber recibido al menos 1 y hasta 3 regímenes de quimioterapia previos en el entorno avanzado).
   • ER+ y/o PR+ (Nota: este grupo de pacientes debe haber recibido al menos 1 y hasta 3 terapias hormonales previas y al menos un tratamiento de quimioterapia previo en el entorno avanzado. Las pacientes HER2+ en este grupo deben haber recibido un mínimo de 2 líneas de terapia dirigida a HER2 en el entorno avanzado). Este grupo de pacientes puede ser premenopáusica con supresión ovárica o posmenopáusica. Los agonistas de la LHRH pueden usarse para producir supresión ovárica con niveles posmenopáusicos de estradiol o FSH según las pautas institucionales.
5. Pacientes femeninos o masculinos ≥18 años de edad
6. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2
7. El paciente se ha recuperado (hasta un grado ≤1) de todas las toxicidades clínicamente significativas relacionadas con terapias antineoplásicas previas (con la excepción de la alopecia)

8. Función hematológica adecuada, definida como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,25 x 109/L
   • Plaquetas ≥75 x 109/L
   • Hemoglobina ≥9 g/dL

9. Función hepática adecuada, definida como:

   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 x el límite superior normal (LSN), si no hay compromiso hepático o ≤5 x ULN con compromiso hepático
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN) (en pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ≤3,0 x LSN, con bilirrubina directa ≤1,5 ​​x LSN)

10. Función renal adecuada, definida como:

    • Creatinina ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina ≥40 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault
11. Detección de FEVI calculada de ≥50 % mediante ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición de múltiples gatillas (MUGA)
12. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
13. Pacientes masculinos (incluso aquellos después de la vasectomía) que estén dispuestos a usar medidas anticonceptivas adecuadas o abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
14. Pacientes mujeres que no están en edad fértil y pacientes mujeres en edad fértil que aceptan usar medidas anticonceptivas adecuadas o abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, que son no amamantando, y que han tenido una prueba de embarazo en suero/orina negativa ≤7 días antes de la dosificación
15. Esperanza de vida de ≥3 meses
16. Voluntad y capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Hipersensibilidad conocida al orteronel o a los excipientes de orteronel, que se enumeran por formulación en el Folleto del investigador
2. Pacientes que reciben otro tratamiento para el cáncer de mama (incluye terapia hormonal estándar, quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia o radioterapia). Los pacientes que reciben terapia crónica con bisfosfonatos o denosumab son elegibles.
3. Pacientes de sexo femenino que estén amamantando y amamantando o que tengan una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.
4. Terapia antiandrogénica previa
5. Uso de un fármaco en investigación ≤21 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de orteronel o tratamiento concurrente. Para los medicamentos en investigación para los cuales 5 semividas son inferiores a 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la terminación del medicamento en investigación y la administración de orteronel.
6. Metástasis cerebrales activas o enfermedad leptomeníngea. Se permiten metástasis cerebrales previamente tratadas siempre que las lesiones sean estables durante al menos 3 meses, según lo documentado por tomografía computarizada de la cabeza o resonancia magnética nuclear (RMN) del cerebro. Los pacientes deben estar sin esteroides, pero se permiten anticonvulsivos.
7. Pacientes con insuficiencia suprarrenal conocida o pacientes que reciben tratamiento con ketoconazol, abiraterona o aminoglutetimida.
8. Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada ≤28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
9. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤28 días del inicio del tratamiento del estudio o procedimientos quirúrgicos menores ≤7 días. No es necesario esperar después de la colocación del port-a-cath.
10. Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa u otra condición que interferirá significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea ≥ Grado 2 y síndrome de malabsorción).
11. Antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica sintomática inestable, arritmias persistentes > grado 2 (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer [NCI], versión 4.0), eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o eventos cerebrovasculares sintomáticos), o cualquier otra afección cardíaca (p. ej., miocardiopatía restrictiva por derrame pericárdico) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Se permite la fibrilación auricular crónica estable con tratamiento anticoagulante estable.
12. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
13. Anomalías en el electrocardiograma (ECG) del infarto con onda Q, a menos que se identifiquen 6 o más meses antes de la selección o el intervalo QTc Fridericia (F) >460 ms
14. Hipertensión controlada inadecuadamente (es decir, presión arterial sistólica [PAS] >160 mmHg o PA diastólica [PAD] >90 mmHg) en 2 mediciones separadas con no más de 60 minutos de diferencia durante la visita de selección. Nota: los pacientes pueden volver a ser examinados después del ajuste de los medicamentos antihipertensivos.
15. Diagnóstico conocido del virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o C crónica activa, enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer o cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave que podría, en opinión del investigador, interferir potencialmente con la participación en este estudio.
16. Diabetes mellitus no controlada. Los pacientes con diabetes tipo II son elegibles si solo requieren agentes hipoglucemiantes orales y el nivel de glucosa en sangre en ayunas es ≤120. Los pacientes con diabetes tipo I son elegibles si su hemoglobina glicosilada (HbAlc) es ≤7.
17. Diagnóstico o tratamiento para otra neoplasia maligna dentro de los 2 años posteriores a la inscripción, con la excepción de carcinoma in situ de cuello uterino, útero, carcinoma de células basales o escamosas o cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente.
18. Incapacidad o falta de voluntad (incluidas las condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas) para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento descritos en el protocolo.
19. Uso de un medicamento concomitante prohibido que no se puede descontinuar o sustituir de manera segura.