Behandling av järnbristanemi vid inflammatorisk tarmsjukdom med järnsulfat

Metoder Före och efter järnbehandling bedömde vi hemoglobinkoncentrationer; järnstatusmarkörer; serumhepcidinkoncentration; IBD-aktivitet; järntolerans; och QOL, upplevd stress, humör, coping och trötthet med hjälp av psykometriska frågeformulär.

Patienter. Patienter i åldern 13 - 18 år definierades som ungdomar och de som var ≥ 19 år som vuxna. Mellan januari 2012 och april 2015 har patienter med IBD (ulcerös kolit (UC), Crohns sjukdom eller IBDU (IBD oklassificerad) diagnostiserats enligt vanliga kliniska, radiologiska och patologiska kriterier) som inom den närmaste månaden skulle gå till vuxen, ungdomar och pediatriska IBD-kliniker vid Barts och Royal London Hospitals, Barts Health Trust eller den pediatriska IBD-kliniken i Chelsea och Westminster NHS Trust, London, Storbritannien, screenades för resultatet av deras hemoglobinkoncentration vid deras tidigare klinikbesök. De som befanns vara anemiska fick ett förklaringsbrev om, och en inbjudan att delta i, rättegången. De blev uppringda 1-2 veckor efter att detta brev skickades till dem och frågade om aktuell och tidigare järnbehandling: de som uppenbarligen var berättigade (se nedan) och muntligt samtyckte till att delta sågs sedan av en försöksläkare eller forskningssköterska antingen på deras nästa klinik möte, eller vid annat ömsesidigt lämpligt tillfälle. Informerat skriftligt samtycke från patienterna eller deras föräldrar, beroende på vad som var lämpligt, erhölls vid detta möte, och patienter som förblev berättigade på grundval av sin järnterapihistoria och kliniska och hematologiska kriterier inkluderades i studien.

Definition av järnbristanemi: Anemi definierades av ålders- och könsjusterade kriterier från Världshälsoorganisationen (män <13,0 g/dl; kvinnor och barn i åldern 13 år <12,0 g/dl) (WHO 2001). För att ingå i studien måste patienterna vara både anemiska och ha transferrinmättnad <18 %. De var också tvungna att rapportera antingen tolerans för tidigare kur(er) av oralt järn, eller att vara naiva till denna behandling.

Uteslutningskriterier: Patienter exkluderades om de inte uppfyllde de hematologiska inklusionskriterierna på blodprovet vid intagning till studien (”screeningsmisslyckanden”), om de hade fått oralt eller intravenöst järn inom 3 månader, eller om de tidigare hade fått intolerant mot oralt järn. Andra uteslutningskriterier var ålder <13 år, vitamin B12- eller folatbrist, anemi orsakad av läkemedel som används för att behandla IBD, hemoglobinopati, förekomst av stomi eller ileoanal påse, allvarligt aktiv IBD som kräver sjukhusinläggning från kliniken, allvarlig hjärt-, lung-, lever-, njur- eller annat sjukdom, graviditet, amning, användning av kolestyramin och oförmåga att tala engelska tillräckligt bra för att fylla i samtyckesformuläret eller psykometriska frågeformulär.

Reglerande och finansieringsöverväganden: Försöket godkändes av Southampton National Research Ethics Committee (nummer 10/H504/90 och EUDRACT-nummer 2010-023797-39) och registrerades nödvändigtvis som en klinisk prövning av en undersökningsmedicinsk produkt (CTIMP) hos Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (nummer 14620/0035/001-0001) och ClinTrials.Gov. Försöket sponsrades av Barts Health NHS Trust. Försöket finansierades vänligt av ett anslag från Core och British Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.

Försöksprotokoll och behandling. Vid inskrivningen registrerades demografiska data inklusive ålder, kön, sjukdomstyp, utbildning, civilstånd, rökvana, vikt och längd. Sjukdomstyp, plats, beteende och omfattning, med hjälp av Montreal-klassificeringar (Silverberg 2005) och tidigare operationer noterades från medicinska journaler. Patienterna fyllde i sex psykometriska frågeformulär för att bedöma humör, trötthet och livskvalitet (QOL): Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-A och HADS-D) (Zigmond 1983, Bjelland 2002), de senaste och allmänna Perceived Stress Questionnaires (PSQ) -R och PSQ-G) (Levenstein 1993), Patient Health Questionnaire (PHQ-9) (Kroenke 2001), Coping Inventory for Stressful Situations (CISS) (Endler 2000), Big Five Inventory (BFI) (Ramstedt eller en av John refs - kontrollera vilken som är rätt), Multi-dimension Fatigue Inventory (MFI) (Smets 1995) och Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (SIBDQ) (Irvine 1996). Symtomatisk sjukdomsaktivitet utvärderades med hjälp av Harvey-Bradshaw Index (HBI) för patienter med Crohns sjukdom (Harvey 1998) och Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) för dem med ulcerös kolit (Walmsley 2001). Blod samlades in för blodvärde, inklusive hemoglobin, järnstudier och hepcidin, och C-reaktivt protein (CRP); och ett avföringsprov togs för fekalt kalprotektin, som ett objektivt mått på sjukdomsaktivitet (Kopylov 2014). Patienterna fick 6 veckors behandling med 200 mg oralt järnsulfat (Wockhardt Ltd, Ranbaxy Ireland Ltd) två gånger dagligen.

Efter en vecka ringdes patienterna för att bedöma tolerans mot behandling: de som inte tålde eller inte följde oralt järn drogs ur prövningen och ombads att delta för upprepade blodprover, frågeformulär och fekalt kalprotektin i slutet av prövningen. Efter 6 veckors järnbehandling upprepades ovanstående mätningar och vidhäftningen bedömdes genom räkning av återlämnade järntabletter.

Utfallsmått. Det primära utfallsmåttet var genomsnittlig ökning av hemoglobinkoncentrationen hos ungdomar och vuxna efter 6 veckors behandling. Sekundära utfallsmått i de två grupperna var tolerans för oralt järn; förändringar i sjukdomsaktivitet (HBI, SCCAI, CRP, fekalt kalprotektin), SIBDQ, HADS-A, HADS-D, PSQ-R, PSQ-G, PHQ-9, CISS, BFI och MFI-poäng och relationen mellan serumhepcidin vid baslinje till hemoglobinsvar på oralt järn. SCCAI användes för att bedöma klinisk sjukdomsaktivitet hos de tre tonårspatienterna med IBDU.

Analyser Hemoglobin, järnstudier och rutinbiokemi mättes i hematologi- och biokemilaboratorierna vid Royal London och Chelsea och Westminster Hospitals. Serum för hepcidinanalyser lagrades vid -800 C tills analys i duplikat vid University Birmingham genom masspektrometri (Ward 2008). Masspektrometern kalibrerades vid varje analys, men eftersom den inte servas årligen, insisterar forsknings- och utvecklingsavdelningen vid Barts Health NHS Trust på påståendet häri att hepcidinanalysen inte uppfyllde strikta GCP-efterlevnadsbestämmelser. Avföringsprover förvarades vid -800 C fram till slutet av rekryteringen: de extraherades sedan och kvantifierades för calprotectin i duplikat med ELISA (ACCUSAY Calprotectin, Launch Diagnostics, Ltd, Longfield, UK) i Clinical Immunology laboratory vid Royal London Hospital.