Leczenie niedokrwistości z niedoboru żelaza w nieswoistym zapaleniu jelit za pomocą siarczanu żelazawego

Metody Przed i po terapii żelazem ocenialiśmy stężenia hemoglobiny; znaczniki stanu żelaza; stężenie hepcydyny w surowicy; aktywność NZJ; tolerancja żelaza; i QOL, postrzegany stres, nastrój, radzenie sobie i zmęczenie za pomocą kwestionariuszy psychometrycznych.

Pacjenci. Pacjentów w wieku 13-18 lat zdefiniowano jako młodzież, a pacjentów w wieku ≥ 19 lat jako dorosłych. W okresie od stycznia 2012 r. do kwietnia 2015 r. pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelita grubego (wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), chorobą Leśniowskiego-Crohna lub NZJ (niesklasyfikowane NZJ) rozpoznane na podstawie standardowych kryteriów klinicznych, radiologicznych i patologicznych), którzy w ciągu najbliższego miesiąca mieli zgłosić się do poradni dla dorosłych, młodzieży i pediatryczne kliniki IBD w Barts i Royal London Hospitals, Barts Health Trust lub pediatryczne kliniki IBD w Chelsea i Westminster NHS Trust, Londyn, Wielka Brytania, zostały przebadane pod kątem wyniku stężenia hemoglobiny podczas poprzedniej wizyty w klinice. Do osób, u których stwierdzono anemię, wysłano pismo z wyjaśnieniem i zaproszeniem do udziału w badaniu. Zadzwoniono do nich 1-2 tygodnie po wysłaniu do nich tego listu i zapytano o obecną i poprzednią terapię żelazem: osoby, które najwyraźniej kwalifikowały się (patrz poniżej) i ustnie wyraziły zgodę na udział, zostały następnie zbadane przez lekarza lub pielęgniarkę badawczą w ich następnej klinice umówionym spotkaniu lub w innym dogodnym dla obu stron terminie. Na tym spotkaniu uzyskano świadomą pisemną zgodę pacjentów lub ich rodziców, odpowiednio, a pacjenci, którzy kwalifikowali się na podstawie historii leczenia żelazem oraz kryteriów klinicznych i hematologicznych, zostali włączeni do badania.

Definicja niedokrwistości z niedoboru żelaza: Niedokrwistość została zdefiniowana na podstawie kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia dostosowanych do wieku i płci (mężczyźni <13,0 g/dl; kobiety i dzieci w wieku 13 lat <12,0 g/dl) (WHO 2001). Aby włączyć do badania, pacjenci musieli mieć zarówno anemię, jak i wysycenie transferyny <18%. Musieli również zgłosić albo tolerancję poprzedniego kursu (kursów) doustnego podawania żelaza, albo być naiwnym w stosunku do tego leczenia.

Kryteria wykluczenia: Pacjenci zostali wykluczeni, jeśli nie spełniali hematologicznych kryteriów włączenia w badaniu krwi przy przyjęciu do badania („niepowodzenie badania przesiewowego”), jeśli otrzymywali żelazo doustnie lub dożylnie w ciągu 3 miesięcy lub jeśli wcześniej byli nietolerancja żelaza podawanego doustnie. Inne kryteria wykluczenia to wiek <13 lat, niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego, niedokrwistość spowodowana lekami stosowanymi w leczeniu NZJ, hemoglobinopatia, obecność stomii lub kieszonki krętniczo-odbytniczej, ciężka aktywna IBD wymagająca hospitalizacji z kliniki, ciężka choroba krążeniowo-oddechowa, wątrobowa, nerkowa lub inna choroba, ciąża, karmienie piersią, stosowanie cholestyraminy oraz niezdolność do mówienia po angielsku na tyle dobrze, aby wypełnić formularz zgody lub kwestionariusze psychometryczne.

Względy prawne i finansowe: Badanie zostało zatwierdzone przez Krajową Komisję ds. Etyki Badań w Southampton (numer 10/H504/90 i numer EUDRACT 2010-023797-39) i zostało koniecznie zarejestrowane jako badanie kliniczne badanego produktu medycznego (CTIMP) z Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (numer 14620/0035/001-0001) oraz ClinTrials.Gov. Badanie było sponsorowane przez Barts Health NHS Trust. Badanie zostało uprzejmie sfinansowane z grantu Core i British Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.

Protokół badania i leczenie. Podczas rejestracji rejestrowano dane demograficzne, w tym wiek, płeć, rodzaj choroby, wykształcenie, stan cywilny, nawyk palenia, wagę i wzrost. Typ choroby, umiejscowienie, zachowanie i rozległość według klasyfikacji montrealskiej (Silverberg 2005) oraz wcześniejsze operacje zostały odnotowane w dokumentacji medycznej. Pacjenci wypełnili sześć kwestionariuszy psychometrycznych do oceny nastroju, zmęczenia i jakości życia (QOL): Szpitalna Skala Lęku i Depresji (HADS-A i HADS-D) (Zigmond 1983, Bjelland 2002), ostatnie i ogólne Kwestionariusze Odczuwanego Stresu (PSQ -R i PSQ-G) (Levenstein 1993), Kwestionariusz Zdrowia Pacjenta (PHQ-9) (Kroenke 2001), Inwentarz Radzenia sobie w Sytuacjach Stresowych (CISS) (Endler 2000), Inwentarz Wielkiej Piątki (BFI) (Ramstedt lub jeden z artykułów Johna – sprawdź, który jest właściwy), Multi-dimension Fatigue Inventory (MFI) (Smets 1995) i Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (SIBDQ) (Irvine 1996). Objawową aktywność choroby oceniano za pomocą wskaźnika Harveya-Bradshawa (HBI) u pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (Harvey 1998) oraz wskaźnika aktywności prostego klinicznego zapalenia jelita grubego (SCCAI) u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (Walmsley 2001). Pobrano krew do morfologii krwi, w tym hemoglobiny, badań żelaza i hepcydyny oraz białka C-reaktywnego (CRP); i pobrano próbkę kału na kalprotektynę w kale, jako obiektywną miarę aktywności choroby (Kopylov 2014). Pacjentom podawano przez 6 tygodni leczenie doustnym siarczanem żelazawym w dawce 200 mg (Wockhardt Ltd, Ranbaxy Ireland Ltd) dwa razy dziennie.

Po tygodniu telefonowano do pacjentów, aby ocenić tolerancję na leczenie: osoby nietolerujące lub niestosujące się do doustnego żelaza zostały wycofane z badania i poproszone o udział w powtórnych badaniach krwi, kwestionariuszach i kalprotektynie w kale jako środkach końcowych badania. Po 6 tygodniach leczenia żelazem powyższe pomiary powtórzono i oceniono przestrzeganie zaleceń przez zliczenie zwróconych tabletek żelaza.

Mierniki rezultatu. Pierwszorzędową miarą wyniku był średni wzrost stężenia hemoglobiny w grupach młodzieży i dorosłych po 6 tygodniach leczenia. Drugorzędowymi miarami wyników w obu grupach była tolerancja żelaza podawanego doustnie; zmiany w aktywności choroby (HBI, SCCAI, CRP, kalprotektyna w kale), SIBDQ, HADS-A, HADS-D, PSQ-R, PSQ-G, PHQ-9, CISS, BFI i MFI oraz stosunek hepcydyny w surowicy linii bazowej do odpowiedzi hemoglobiny na doustne żelazo. SCCAI zastosowano do oceny klinicznej aktywności choroby u trzech nastoletnich pacjentów z IBDU.

Testy Hemoglobina, badania żelaza i rutynowa biochemia zostały zmierzone w laboratoriach hematologicznych i biochemicznych w szpitalach Royal London oraz Chelsea i Westminster. Surowicę do testów hepcydyny przechowywano w temperaturze -800°C do oznaczenia w dwóch powtórzeniach na Uniwersytecie w Birmingham za pomocą spektrometrii mas (Ward 2008). Spektrometr mas był kalibrowany przy każdym teście, ale ponieważ nie jest serwisowany co roku, Dział Badań i Rozwoju w Barts Health NHS Trust nalega na oświadczenie w niniejszym dokumencie, że test hepcydyny nie spełnia surowych przepisów dotyczących zgodności z GCP. Próbki kału przechowywano w temperaturze -800 C do końca rekrutacji: następnie ekstrahowano je i oznaczano ilościowo pod kątem kalprotektyny w dwóch powtórzeniach za pomocą testu ELISA (ACCUSAY Calprotectin, Launch Diagnostics, Ltd, Longfield, Wielka Brytania) w laboratorium Clinical Immunology w Royal London Hospital.