Trattamento dell'anemia da carenza di ferro nella malattia infiammatoria intestinale con solfato ferroso

Metodi Prima e dopo la terapia con ferro, abbiamo valutato le concentrazioni di emoglobina; indicatori di stato del ferro; concentrazione sierica di epcidina; attività IBD; tolleranza al ferro; e QOL, stress percepito, umore, coping e affaticamento utilizzando questionari psicometrici.

Pazienti. I pazienti di età compresa tra 13 e 18 anni sono stati definiti come adolescenti e quelli di età ≥ 19 anni come adulti. Tra gennaio 2012 e aprile 2015, i pazienti con IBD (colite ulcerosa (UC), malattia di Crohn o IBDU (IBD non classificata) diagnosticata secondo criteri clinici, radiologici e patologici standard) che entro il mese successivo dovevano frequentare il reparto per adulti, giovani e le cliniche pediatriche per IBD presso il Barts and the Royal London Hospitals, il Barts Health Trust o la clinica pediatrica per IBD presso il Chelsea and Westminster NHS Trust, Londra, Regno Unito, sono state sottoposte a screening per il risultato della loro concentrazione di emoglobina alla loro precedente frequenza clinica. A coloro che erano risultati anemici è stata inviata una lettera di spiegazioni e un invito a partecipare al processo. Sono stati telefonati 1-2 settimane dopo l'invio di questa lettera e chiesto informazioni sull'attuale e precedente terapia con ferro: quelli apparentemente idonei (vedi sotto) e che hanno acconsentito verbalmente a partecipare sono stati quindi visti da un medico di prova o da un infermiere ricercatore presso la clinica successiva appuntamento o in un'altra occasione reciprocamente conveniente. Durante questo incontro è stato ottenuto il consenso informato scritto dei pazienti o dei loro genitori, a seconda dei casi, e sono stati arruolati nello studio i pazienti che rimanevano idonei sulla base della storia della loro terapia con ferro e dei criteri clinici ed ematologici.

Definizione di anemia sideropenica: l'anemia è stata definita in base ai criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità aggiustati per età e sesso (maschi <13,0 g/dl; femmine e bambini di 13 anni <12,0 g/dl) (WHO 2001). Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano essere sia anemici che avere una saturazione della transferrina <18%. Dovevano anche segnalare la tolleranza del/i corso/i precedente/i di ferro per via orale o essere naïve a questo trattamento.

Criteri di esclusione: i pazienti sono stati esclusi se non soddisfacevano i criteri di inclusione ematologici sull'esame del sangue di ammissione allo studio ("fallimenti dello screening"), se avevano ricevuto ferro per via orale o endovenosa entro 3 mesi o se erano stati precedentemente intollerante al ferro orale. Altri criteri di esclusione erano età <13 anni, carenza di vitamina B12 o di folati, anemia causata da farmaci usati per trattare l'IBD, emoglobinopatia, presenza di stoma o sacca ileoanale, IBD gravemente attiva che richiede il ricovero ospedaliero dalla clinica, grave malattia cardiopolmonare, epatica, renale o altro malattia, gravidanza, allattamento, uso di colestiramina e incapacità di parlare inglese abbastanza bene da completare il modulo di consenso o i questionari psicometrici.

Considerazioni normative e di finanziamento: la sperimentazione è stata approvata dal Southampton National Research Ethics Committee (numero 10/H504/90 e numero EUDRACT 2010-023797-39) ed è stata necessariamente registrata come sperimentazione clinica di un prodotto medico sperimentale (CTIMP) presso il Agenzia di regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari (numero 14620/0035/001-0001) e ClinTrials.Gov. Il processo è stato sponsorizzato da Barts Health NHS Trust. Lo studio è stato gentilmente finanziato da una sovvenzione del Core e della British Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.

Protocollo di prova e trattamento. Al momento dell'arruolamento, sono stati registrati dati demografici tra cui età, sesso, tipo di malattia, istruzione, stato civile, abitudine al fumo, peso e altezza. Il tipo di malattia, la localizzazione, il comportamento e l'estensione, utilizzando le classificazioni di Montreal (Silverberg 2005) e gli interventi chirurgici precedenti sono stati annotati dalle cartelle cliniche. I pazienti hanno completato sei questionari psicometrici per valutare l'umore, la fatica e la qualità della vita (QOL): l'Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-A e HADS-D) (Zigmond 1983, Bjelland 2002), i recenti e generali Perceived Stress Questionnaires (PSQ -R e PSQ-G) (Levenstein 1993), il Patient Health Questionnaire (PHQ-9) (Kroenke 2001), il Coping Inventory for Stressful Situations (CISS) (Endler 2000), il Big Five Inventory (BFI) (Ramstedt o uno dei John refs - controlla qual è giusto), il Multi-dimensional Fatigue Inventory (MFI) (Smets 1995) e il Short Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (SIBDQ) (Irvine 1996). L'attività sintomatica della malattia è stata valutata utilizzando l'Harvey-Bradshaw Index (HBI) per i pazienti con malattia di Crohn (Harvey 1998) e il Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) per quelli con colite ulcerosa (Walmsley 2001). Il sangue è stato raccolto per l'emocromo, inclusi emoglobina, studi sul ferro ed epcidina e proteina C-reattiva (CRP); ed è stato ottenuto un campione di feci per la calprotectina fecale, come misura oggettiva dell'attività della malattia (Kopylov 2014). Ai pazienti è stato somministrato un trattamento di 6 settimane con 200 mg di solfato ferroso orale (Wockhardt Ltd, Ranbaxy Ireland Ltd) due volte al giorno.

Dopo una settimana, i pazienti sono stati telefonati per valutare la tolleranza al trattamento: quelli intolleranti o non aderenti al ferro per via orale sono stati ritirati dalla sperimentazione e invitati a ripetere gli esami del sangue, i questionari e la calprotectina fecale come misura di fine sperimentazione. Dopo 6 settimane di trattamento con ferro, le misurazioni di cui sopra sono state ripetute e l'aderenza è stata valutata contando le compresse di ferro restituite.

Misure di risultato. L'outcome primario era l'aumento medio della concentrazione di emoglobina nei gruppi di adolescenti e adulti dopo 6 settimane di trattamento. Le misure di esito secondarie nei due gruppi erano la tolleranza del ferro per via orale; cambiamenti nell'attività della malattia (HBI, SCCAI, CRP, calprotectina fecale), punteggi SIBDQ, HADS-A, HADS-D, PSQ-R, PSQ-G, PHQ-9, CISS, BFI e MFI e relazione dell'epcidina sierica a basale alla risposta dell'emoglobina al ferro per via orale. Lo SCCAI è stato utilizzato per valutare l'attività clinica della malattia nei tre pazienti adolescenti con IBDU.

Dosaggi L'emoglobina, gli studi sul ferro e la biochimica di routine sono stati misurati nei laboratori di ematologia e biochimica presso gli ospedali Royal London e Chelsea e Westminster. Il siero per i dosaggi di epcidina è stato conservato a -800°C fino al dosaggio in duplicato presso l'Università di Birmingham mediante spettrometria di massa (Ward 2008). Lo spettrometro di massa è stato calibrato a ogni dosaggio, ma poiché non viene revisionato annualmente, il dipartimento di ricerca e sviluppo del Barts Health NHS Trust insiste sulla dichiarazione qui contenuta che il dosaggio dell'epcidina non ha soddisfatto le rigide normative di conformità GCP. I campioni di feci sono stati conservati a -800 C fino alla fine del reclutamento: sono stati quindi estratti e quantificati per la calprotectina in duplicato mediante ELISA (ACCUSAY Calprotectin, Launch Diagnostics, Ltd, Longfield, UK) nel laboratorio di immunologia clinica del Royal London Hospital.