Studie för att bedöma säkerhet, farmakokinetik och antiviral aktivitet av upprepade doser av GSK2878175 hos patienter med kronisk hepatit C.

Inklusionskriterier:

• Har kronisk genotyp 1 (undertyp 1a eller 1b) eller genotyp 2 eller genotyp 3 eller genotyp 4 (som bedömts av VERSANT® HCV genotypanalys 2.0 (LiPA); VERSANT är ett registrerat varumärke som tillhör företaget Siemens Healthcare.) HCV-infektion dokumenterad genom minst 1 mätning av serum HCV RNA >=100 000 IE/mL uppmätt under screening med COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0 (COBAS och TaqMan är registrerade varumärken som tillhör Roche Molecular Diagnostics. ) och minst ett av följande:

Dokumenterad HCV-serologi som visar närvaron av anti-HCV-antikroppar minst 6 månader före screening; eller dokumenterad närvaro av HCV RNA minst 6 månader före screening; eller dokumenterade bevis på fibros på leverbiopsi erhållen inom 3 år (<36 kalendermånader) före dag 1-besöket; eller FibroSure/FibroTest >0,28 och <=0,58 vid screening (Obs: försökspersoner med FibroTest-poäng <=0,28 kan inkluderas så länge de uppfyller något av de andra CHC-kriterierna ovan).

Obs: Kohorter är genotypspecifika.

• Godkänner IL28B genotypning.
• Försökspersonen kan förstå och kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret och kommer sannolikt att slutföra studien som planerat.
• Försökspersoner måste vara behandlingsnaiva och inte ha fått tidigare behandling med interferon, immunmodulerande medel eller DAA för HCV.
• Man eller kvinna i åldern mellan 18 och 60 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• En kvinnlig subjekt är berättigad att delta om hon är av:

Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi [för denna definition avser "dokumenterad" resultatet av utredarens/designerades genomgång av försökspersonens medicinska historia för studieberättigande, som erhållits via en verbal intervju med försökspersonen eller från försökspersonens journaler]; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MIE/ml och estradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) bekräftande].

Fertilitet med negativt graviditetstest fastställt med serum-hCG-test (vid screening och dag -1) och urin-hCG-test på dag 1 och:

Går med på att använda en av preventivmetoderna under en lämplig tidsperiod (som bestäms av produktetiketten eller utredaren) innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid den tidpunkten. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel fram till 28 dagar efter sista dosen.

OR har bara samkönade partners, när detta är hennes föredragna och vanliga livsstil.

• Manliga försökspersoner med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda en av preventivmetoderna. Detta kriterium måste följas från tidpunkten för den första dosen av studiemedicin till uppföljningsbesöket (14 dagar efter sista dosen).
• Kroppsvikt >50 kg (110 lb) för män och >45 kg (99 lb) kvinnor och ett kroppsmassaindex (BMI) mellan 18,5-35 kg/m^2 inklusive kommer att tillåtas.
• Patientens systoliska blodtryck ligger inom intervallet 90-140 mmHg, och det diastoliska blodtrycket ligger inom intervallet 45-90 mmHg. Hjärtfrekvensen ligger inom intervallet 50-100 bpm för kvinnliga försökspersoner eller 45-100 bpm för manliga försökspersoner.
• Är i övrigt frisk enligt medicinsk historia, fysisk undersökning, EKG-fynd och kliniska laboratoriemätningar som utförts vid Screening.
• Aspartattransaminas (AST), alanintransaminas (ALT) och alkaliskt fosfatas (ALP) <2X övre normalgräns (ULN).
• Totalt bilirubin <2X ULN (förutom hos patienter med Gilberts syndrom).
• Absolut antal neutrofiler >=1000/mm^3.
• Albumin >=3,5 g/dL.
• Trombocytantal >=140000/mm^3.
• Hemoglobin:

>=11 g/dL för kvinnliga försökspersoner >=12 g/dL för manliga försökspersoner Obs: för försökspersoner som har hemoglobin vid utgångsläget under den nedre normalgränsen, bör uppmärksamhet ägnas åt korrigerbara orsaker till anemi som järn, folat eller B12 brist.

• All annan hematologi och klinisk kemi; inga kliniskt signifikanta avvikelser eller laboratorievärden som utesluter behandling.
• Baserat på enstaka eller genomsnittliga QTc-värden av triplikat EKG erhållna under en kort inspelningsperiod:

QTcF <450 ms; eller QTcF <480 msek i ämnen med Bundle Branch Block.

Exklusions kriterier:

• Historik om någon sjukdom som, enligt utredarens åsikt, kan förvirra resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk vid administrering av studieläkemedel till försökspersonen.
• Familjehistoria med förlängt QT-syndrom (Torsade de Pointes) eller plötslig hjärtdöd; första gradens släkting med hjärtinfarkt i för tidig ålder (<=45 år för manlig släkting; <=55 år för kvinnlig släkting).
• Anamnes eller andra kliniska bevis på hypertoni, signifikant eller instabil hjärtsjukdom (t.ex. förlängt QT-syndrom [torsade de pointes], angina, kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt, diastolisk dysfunktion, signifikant arytmi, kranskärlssjukdom och/eller kliniskt signifikant EKG abnormiteter).
• Bevis på cirros, bestämt av något av följande:

FibroSure/FibroTest-poäng >0,58; eller leverbiopsi med ett fibrosstadium som tyder på cirros enligt klassificeringen av en lokal patolog (definierad som Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 eller Batts och Ludwig >2). Både ofullständig och övergång till cirros (t.ex. Metavir-poäng 3) betraktas som cirros; eller historia av ascites, hepatisk encefalopati eller esophagogastric varicer.

• Aktiv malign sjukdom eller historia av malign sjukdom inom 5 år före screening, med undantag för framgångsrikt behandlat basalcellscancer, skivepitelcancer i huden och karcinom i livmoderhalsen in situ.
• Alla andra orsaker till signifikant leversjukdom utöver hepatit C, som kan inkludera men inte är begränsad till malignitet med leverpåverkan, hepatit B, läkemedelsinducerad eller alkoholrelaterad leversjukdom, autoimmun hepatit, hemokromatos, Wilsons sjukdom, alkoholfri steatohepatit eller primär biliär cirros.
• Uppskattad kreatininclearance ≤50 ml/min med användning av Cockcroft-Gault-ekvationen vid screening.
• Ett medicinskt tillstånd som kräver frekvent eller långvarig användning av systemiska kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel (t.ex. svår astma, svår artrit eller autoimmuna tillstånd, organtransplantation eller akut binjurebarksvikt).
• Historik av regelbunden alkoholkonsumtion inom 1 månad efter studien definierad som:

ett genomsnittligt veckointag på >14 drinkar för män eller >7 drinkar för kvinnor. En drink motsvarar 12 g alkohol: 12 ounces (360 ml) öl, 5 ounces (150 ml) vin eller 1,5 ounces (45 ml) 80 proof destillerad sprit.

• Ovillig att avstå från alkohol i 48 timmar innan doseringsstart tills det slutliga farmakokinetiska provet tagits under varje behandlingsperiod.
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
• Tidigare känslighet för något av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som kontraindikerar deras deltagande.
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiemedicin.
• Konsumtion av rött vin, Sevilla apelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice, pummelos, satsuma, ugli, tangerine och tangelo, exotiska citrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer från 5 dagar före den första dosen av studiemedicin.
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen för studien inom 3 månader efter screening.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• En positiv drog/alkoholskärm före studien. Ovillig att avstå från att använda de olagliga drogerna och följa andra protokollangivna restriktioner medan du deltar i studien.
• Holterövervakning visar ett eller flera av följande:

Eventuell symptomatisk arytmi (förutom isolerade extra systoler). Ihållande hjärtarytmier (som förmaksflimmer eller fladder, SVT (>10 på varandra följande slag).

Sinustakykardi (eller supraventrikulär takykardi) större än 150 bpm. Icke ihållande eller ihållande ventrikulär takykardi (definierad som >3 på varandra följande ventrikulära ektopiska slag).

Varje överledningsavvikelse (inklusive men inte specifik för vänster eller höger komplett grenblock, AV-block [2:a graden eller högre hos en vaken individ], WPW-syndrom, andra pre-excitationssyndrom).

Symtomatisk sinuspaus eller sinuspaus >3 sekunder - om inte patienten anstränger sig, kräks eller har någon annan typ av hypervagal respons.

300 eller fler supraventrikulära ektopiska slag på 24 timmar. 250 eller fler ventrikulära ektopiska slag på 24 timmar. Ischemi, diagnostiserad av en sekvens av EKG-förändringar som inkluderar en platt eller nedåtlutande ST-segmentdepression >0,1 mV, med en gradvis debut och offset som varar i minst 1 minut. Varje episod av ischemi måste separeras med en minsta varaktighet på minst 1 minut, under vilken ST-segmentet återgår till baslinjen (1x1x1-regeln).

• Det går inte att använda spirometriutrustning korrekt.
• Onormala spirometriresultat:

FEV1 mindre än 80 % av förutsagt värde FEV1/FVC mindre än 70 %

• Anamnes på eller aktiv diagnos av lungsjukdomar såsom astma, emfysem, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller interstitiell lungsjukdom.
• Historik av eller aktiv diagnos av sköldkörtelsjukdom.
• Alla tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrektomi eller annan betydande operation i mag-tarmkanalen, såsom gastroenterostomi, tunntarmsresektion eller aktiv enterostomi).
• Ammande honor.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 550 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.