Étude pour évaluer l'innocuité, la pharmacocinétique et l'activité antivirale de doses répétées de GSK2878175 chez des sujets atteints d'hépatite C chronique.

Critère d'intégration:

• A un génotype 1 chronique (sous-types 1a ou 1b) ou un génotype 2 ou un génotype 3 ou un génotype 4 (tel qu'évalué par VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA) ; VERSANT est une marque déposée de la société Siemens Healthcare.) Infection par le VHC documentée par au moins 1 mesure de l'ARN du VHC sérique >=100 000 UI/mL mesuré lors du dépistage par le test COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV v2.0 (COBAS et TaqMan sont des marques déposées de la société Roche Molecular Diagnostics. ) et au moins l'un des éléments suivants :

Sérologie VHC documentée démontrant la présence d'anticorps anti-VHC au moins 6 mois avant le dépistage ; ou Présence documentée d'ARN du VHC au moins 6 mois avant le dépistage ; ou Preuve documentée de fibrose sur biopsie du foie obtenue dans les 3 ans (<36 mois civils) avant la visite du jour 1 ; ou FibroSure/FibroTest > 0,28 et <= 0,58 lors de la sélection (Remarque : les sujets avec un score FibroTest <= 0,28 peuvent être inclus tant qu'ils répondent à l'un des autres critères CHC ci-dessus).

Remarque : Les cohortes sont spécifiques au génotype.

• Accepte le génotypage IL28B.
• Le sujet est capable de comprendre et est capable de donner un consentement éclairé écrit, qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement et est susceptible de terminer l'étude comme prévu.
• Les sujets doivent être naïfs de traitement et n'avoir reçu aucun traitement antérieur avec un interféron, un agent immunomodulateur ou un AAD pour le VHC.
• Homme ou femme âgé de 18 à 60 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.
• Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de:

Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie [pour cette définition, "documenté" fait référence au résultat de l'examen par l'investigateur/la personne désignée des antécédents médicaux du sujet pour l'éligibilité à l'étude, tel qu'obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou du dossier médical du sujet] ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MUI/ml et de l'œstradiol < 40 pg/ml (<147 pmol/L) est une confirmation].

Potentiel de procréation avec test de grossesse négatif tel que déterminé par le test hCG sérique (au dépistage et au jour -1) et le test hCG urinaire le jour 1 et :

Accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception pendant une période de temps appropriée (telle que déterminée par l'étiquette du produit ou l'investigateur) avant le début du dosage afin de minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser une contraception jusqu'à 28 jours après la dernière dose.

OU n'a que des partenaires de même sexe, alors que c'est son mode de vie préféré et habituel.

• Les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception. Ce critère doit être suivi depuis le moment de la première dose du médicament à l'étude jusqu'à la visite de suivi (14 jours après la dernière dose).
• Un poids corporel> 50 kg (110 lb) pour les hommes et> 45 kg (99 lb) pour les femmes et un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,5 et 35 kg / m ^ 2 inclus seront autorisés.
• La pression artérielle systolique du sujet se situe dans la plage de 90 à 140 mmHg, et la pression artérielle diastolique se situe dans la plage de 45 à 90 mmHg. La fréquence cardiaque se situe dans la plage de 50 à 100 bpm pour les sujets féminins ou de 45 à 100 bpm pour les sujets masculins.
• Est par ailleurs en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les résultats de l'ECG et les mesures de laboratoire clinique effectuées lors du dépistage.
• Aspartate transaminase (AST), Alanine transaminase (ALT) et Phosphatase alcaline (ALP) < 2X la limite supérieure de la normale (LSN).
• Bilirubine totale <2X LSN (sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert).
• Nombre absolu de neutrophiles >=1000/mm^3.
• Albumine >=3,5 g/dL.
• Numération plaquettaire >=140000/mm^3.
• Hémoglobine:

>=11 g/dL pour les sujets féminins >=12 g/dL pour les sujets masculins carence.

• Toute autre hématologie et chimie clinique ; pas d'anomalies cliniquement significatives ou de valeurs de laboratoire qui excluent le traitement.
• Sur la base des valeurs QTc simples ou moyennes d'ECG en triple obtenus sur une brève période d'enregistrement :

QTcF <450 ms ; ou QTcF <480 msec chez les sujets avec bloc de branche.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de toute maladie qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait fausser les résultats de l'étude ou poser un risque supplémentaire lors de l'administration du ou des médicaments à l'étude au sujet.
• Antécédents familiaux de syndrome du QT prolongé (torsades de pointes) ou de mort cardiaque subite ; parent au premier degré avec infarctus du myocarde à un âge prématuré (<= 45 ans pour le parent masculin ; <= 55 ans pour la parente féminine).
• Antécédents ou autres signes cliniques d'hypertension, de maladie cardiaque importante ou instable (par exemple, syndrome du QT prolongé [torsades de pointes], angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, dysfonctionnement diastolique, arythmie importante, maladie coronarienne et/ou ECG cliniquement significatif anomalies).
• Preuve de cirrhose, déterminée par l'un des critères suivants :

Score FibroSure/FibroTest > 0,58 ; ou Biopsie du foie avec un stade de fibrose indicatif de cirrhose tel que classé par un pathologiste local (défini comme Knodell> 3, Metavir> 2, Ishak> 4 ou Batts et Ludwig> 2). La cirrhose incomplète et la transition vers la cirrhose (par exemple, score Metavir 3) sont considérées comme une cirrhose ; ou Antécédents d'ascite, d'encéphalopathie hépatique ou de varices oesophagogastriques.

• Maladie maligne active ou antécédents de maladie maligne dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception du carcinome basocellulaire traité avec succès, du cancer épidermoïde de la peau et du carcinome du col de l'utérus in situ.
• Toute autre cause de maladie hépatique importante en plus de l'hépatite C, qui peut inclure, mais sans s'y limiter, une tumeur maligne avec atteinte hépatique, l'hépatite B, une maladie hépatique induite par des médicaments ou liée à l'alcool, une hépatite auto-immune, une hémochromatose, la maladie de Wilson, une stéatohépatite non alcoolique ou une cirrhose biliaire.
• Clairance de la créatinine estimée ≤ 50 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault lors du dépistage.
• Affection médicale nécessitant l'utilisation fréquente ou prolongée de corticostéroïdes systémiques ou de médicaments immunosuppresseurs (par exemple, asthme sévère ; arthrite sévère ou maladies auto-immunes ; transplantation d'organe ; ou insuffisance surrénalienne aiguë).
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans le mois suivant l'étude définis comme :

une consommation hebdomadaire moyenne de > 14 verres pour les hommes ou > 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.

• Refus de s'abstenir de boire de l'alcool pendant 48 heures avant le début du dosage jusqu'à la collecte de l'échantillon pharmacocinétique final au cours de chaque période de traitement.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui contre-indique leur participation.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inducteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Consommation de vin rouge, oranges de Séville, pamplemousse ou jus de pamplemousse, pomelos, satsuma, ugli, mandarine et tangelo, agrumes exotiques, hybrides de pamplemousse ou jus de fruits à partir de 5 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude. Refus de s'abstenir d'utiliser les drogues illicites et d'adhérer aux autres restrictions énoncées dans le protocole tout en participant à l'étude.
• La surveillance Holter montre un ou plusieurs des éléments suivants :

Toute arythmie symptomatique (sauf extra-systoles isolées). Arythmies cardiaques soutenues (telles que fibrillation ou flutter auriculaire, SVT (> 10 battements consécutifs).

Tachycardie sinusale (ou tachycardie supraventriculaire) supérieure à 150 bpm. Tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue (définie comme > 3 battements ectopiques ventriculaires consécutifs).

Toute anomalie de conduction (y compris mais non spécifique au bloc de branche complet gauche ou droit, bloc AV [2e degré ou plus chez un sujet éveillé], syndrome WPW, autres syndromes de pré-excitation).

Pause sinusale symptomatique ou pause sinusale > 3 secondes - sauf si le sujet fait des efforts, vomit ou présente un autre type de réponse hypervagale.

300 battements ectopiques supraventriculaires ou plus en 24 heures. 250 battements ectopiques ventriculaires ou plus en 24 heures. Ischémie, diagnostiquée par une séquence de modifications de l'ECG comprenant une dépression plate ou descendante du segment ST> 0,1 mV, avec un début et un décalage progressifs qui durent au moins 1 minute. Chaque épisode d'ischémie doit être séparé par une durée minimale d'au moins 1 minute, pendant laquelle le segment ST revient à la ligne de base (règle 1x1x1).

• Incapable d'utiliser correctement l'équipement de spirométrie.
• Résultats de spirométrie anormaux :

VEMS inférieur à 80 % de la valeur prédite VEMS/CVF inférieur à 70 %

• Antécédents ou diagnostic actif de maladie pulmonaire telle que l'asthme, l'emphysème, la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou la maladie pulmonaire interstitielle.
• Antécédents ou diagnostic actif de maladie thyroïdienne.
• Toute affection susceptible d'affecter l'absorption du médicament (par exemple, une gastrectomie ou une autre intervention chirurgicale importante du tractus gastro-intestinal, telle qu'une gastro-entérostomie, une résection de l'intestin grêle ou une entérostomie active).
• Femelles en lactation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 550 mL sur une période de 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.