Undersøgelse for at vurdere sikkerheden, farmakokinetikken og antiviral aktivitet af gentagne doser af GSK2878175 hos forsøgspersoner med kronisk hepatitis C.

Inklusionskriterier:

• Har kronisk genotype 1 (undertype 1a eller 1b) eller genotype 2 eller genotype 3 eller genotype 4 (som vurderet ved VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA); VERSANT er et registreret varemærke tilhørende Siemens Healthcare-virksomheden.) HCV-infektion dokumenteret ved mindst 1 måling af serum HCV RNA >=100.000 IE/mL målt under screening med COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0 (COBAS og TaqMan er registrerede varemærker tilhørende Roche Molecular Diagnostics-firmaet. ) og mindst én af følgende:

Dokumenteret HCV-serologi, der viser tilstedeværelsen af ​​anti-HCV-antistoffer mindst 6 måneder før screening; eller dokumenteret tilstedeværelse af HCV RNA mindst 6 måneder før screening; eller Dokumenteret tegn på fibrose på leverbiopsi opnået inden for 3 år (<36 kalendermåneder) før dag 1-besøget; eller FibroSure/FibroTest >0,28 og <=0,58 ved screening (Bemærk: forsøgspersoner med en FibroTest-score <=0,28 kan inkluderes, så længe de opfylder et hvilket som helst af de andre CHC-kriterier ovenfor).

Bemærk: Kohorter er genotypespecifikke.

• Er enig i IL28B genotypebestemmelse.
• Forsøgspersonen er i stand til at forstå og er i stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen, og vil sandsynligvis gennemføre undersøgelsen som planlagt.
• Forsøgspersoner skal være behandlingsnaive og ikke have modtaget tidligere behandling med interferon, immunmodulerende middel eller DAA for HCV.
• Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 60 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Et kvindeligt forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er af:

Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi [for denne definition refererer "dokumenteret" til resultatet af efterforskerens/designeredes gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie med henblik på undersøgelsesberettigelse, som opnået via et verbalt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens journaler]; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MIU/ml og østradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) bekræftende].

Fertilitetspotentiale med negativ graviditetstest som bestemt ved serum-hCG-test (ved screening og dag -1) og urin-hCG-test på dag 1 og:

Indvilliger i at bruge en af ​​præventionsmetoderne i en passende periode (som bestemt af produktetiketten eller efterforskeren) før påbegyndelse af doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention indtil 28 dage efter sidste dosis.

OR har kun partnere af samme køn, når dette er hendes foretrukne og sædvanlige livsstil.

• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​præventionsmetoderne. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin indtil opfølgningsbesøget (14 dage efter sidste dosis).
• Kropsvægt >50 kg (110 lb) for mænd og >45 kg (99 lb) kvinder og et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18,5-35 kg/m^2 inklusive vil være tilladt.
• Individets systoliske blodtryk ligger inden for området 90-140 mmHg, og det diastoliske blodtryk er inden for området 45-90 mmHg. Hjertefrekvensen ligger inden for intervallet 50-100 bpm for kvindelige forsøgspersoner eller 45-100 bpm for mandlige forsøgspersoner.
• Er i øvrigt rask som bestemt af sygehistorien, fysisk undersøgelse, EKG-fund og kliniske laboratoriemålinger udført ved Screening.
• Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) <2X øvre normalgrænse (ULN).
• Total bilirubin <2X ULN (undtagen hos personer med Gilberts syndrom).
• Absolut neutrofilantal >=1000/mm^3.
• Albumin >=3,5 g/dL.
• Blodpladetal >=140000/mm^3.
• Hæmoglobin:

>=11 g/dL for kvindelige forsøgspersoner >=12 g/dL for mandlige forsøgspersoner Bemærk: For forsøgspersoner, der har baseline hæmoglobin under den nedre grænse for normal, bør man være opmærksom på korrigerbare årsager til anæmi såsom jern, folat eller B12 mangel.

• Al anden hæmatologi og klinisk kemi; ingen klinisk signifikante abnormiteter eller laboratorieværdier, der udelukker behandling.
• Baseret på enkelte eller gennemsnitlige QTc-værdier af tredobbelte EKG'er opnået over en kort registreringsperiode:

QTcF <450 msek; eller QTcF <480 msec i emner med bundlegrenblok.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med enhver sygdom, der efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af undersøgelsen eller udgøre en yderligere risiko ved administration af forsøgslægemidler til forsøgspersonen.
• Familiehistorie med forlænget QT-syndrom (Torsade de Pointes) eller pludselig hjertedød; førstegradsslægtning med myokardieinfarkt i for tidlig alder (<=45 år for mandlig slægtning; <=55 år for kvindelig slægtning).
• Anamnese eller andre kliniske tegn på hypertension, signifikant eller ustabil hjertesygdom (f.eks. forlænget QT-syndrom [torsade de pointes], angina, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt, diastolisk dysfunktion, signifikant arytmi, koronar hjertesygdom og/eller klinisk signifikant EKG abnormiteter).
• Bevis på skrumpelever, som bestemt af en hvilken som helst af følgende:

FibroSure/FibroTest score >0,58; eller leverbiopsi med et fibrosestadium, der indikerer skrumpelever som klassificeret af en lokal patolog (defineret som Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 eller Batts og Ludwig >2). Både ufuldstændig og overgang til cirrhosis (f.eks. Metavir score 3) betragtes som cirrhose; eller Anamnese med ascites, hepatisk encefalopati eller esophagogastriske varicer.

• Aktiv malign sygdom eller anamnese med malign sygdom inden for 5 år før screening, med undtagelse af vellykket behandlet basalcellecarcinom, pladecellekræft i huden og carcinom i livmoderhalsen in situ.
• Enhver anden årsag til signifikant leversygdom ud over hepatitis C, som kan omfatte, men ikke er begrænset til malignitet med leverpåvirkning, hepatitis B, lægemiddelinduceret eller alkoholrelateret leversygdom, autoimmun hepatitis, hæmokromatose, Wilsons sygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis eller primær galdecirrhose.
• Estimeret kreatininclearance ≤50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen ved screening.
• En medicinsk tilstand, der kræver hyppig eller langvarig brug af systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler (f.eks. svær astma, svær arthritis eller autoimmune tilstande, organtransplantation eller akut binyrebarkinsufficiens).
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 1 måned efter undersøgelsen defineret som:

et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer for mænd eller >7 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 g alkohol: 12 ounce (360 ml) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.

• Uvillig til at afholde sig fra alkohol i 48 timer før påbegyndelse af dosering indtil udtagning af den endelige farmakokinetiske prøve i hver behandlingsperiode.
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, der kontraindikerer deres deltagelse.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Indtagelse af rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice, pummelos, satsuma, ugli, tangerine og tangelo, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider eller frugtjuice fra 5 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.
• Et positivt resultat af hepatitis B-overfladeantigen før undersøgelse inden for 3 måneder efter screening.
• En positiv test for HIV-antistof.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse. Uvillig til at afstå fra brug af de ulovlige stoffer og overholde andre protokol-angivne begrænsninger, mens du deltager i undersøgelsen.
• Holter-overvågning viser en eller flere af følgende:

Enhver symptomatisk arytmi (undtagen isolerede ekstra systoler). Vedvarende hjertearytmier (såsom atrieflimren eller flagren, SVT (>10 på hinanden følgende slag).

Sinustakykardi (eller supraventrikulær takykardi) større end 150 slag/min. Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikulær takykardi (defineret som >3 på hinanden følgende ventrikulære ektopiske slag).

Enhver overledningsabnormitet (herunder, men ikke specifik for venstre eller højre komplet bundtblok, AV-blok [2. grad eller højere hos et vågent individ], WPW-syndrom, andre præ-excitationssyndromer).

Symptomatisk sinuspause eller sinuspause >3 sekunder - medmindre patienten anstrenger sig, kaster op eller har en anden form for hypervagal reaktion.

300 eller flere supraventrikulære ektopiske slag på 24 timer. 250 eller flere ventrikulære ektopiske slag på 24 timer. Iskæmi, diagnosticeret ved en sekvens af EKG-forandringer, der inkluderer flad eller nedadgående ST-segmentdepression >0,1 mV, med en gradvis indtræden og forskydning, der varer i en periode på minimum 1 minut. Hver episode af iskæmi skal adskilles med en minimumsvarighed på mindst 1 minut, hvor ST-segmentet vender tilbage til baseline (1x1x1-regel).

• Kan ikke bruge spirometriudstyr korrekt.
• Unormale spirometriresultater:

FEV1 mindre end 80 % af forudsagt værdi FEV1/FVC mindre end 70 %

• Anamnese med eller aktiv diagnose af lungesygdomme såsom astma, emfysem, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med eller aktiv diagnose af skjoldbruskkirtelsygdom.
• Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrektomi eller anden væsentlig mave-tarmkanalkirurgi, såsom gastroenterostomi, tyndtarmsresektion eller aktiv enterostomi).
• Diegivende hunner.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 550 ml inden for en periode på 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.