Studie for å vurdere sikkerhet, farmakokinetikk og antiviral aktivitet av gjentatte doser av GSK2878175 hos personer med kronisk hepatitt C.

Inklusjonskriterier:

• Har kronisk genotype 1 (subtype 1a eller 1b) eller genotype 2 eller genotype 3 eller genotype 4 (som vurdert av VERSANT® HCV Genotype assay 2.0 (LiPA); VERSANT er et registrert varemerke for Siemens Healthcare-selskapet.) HCV-infeksjon dokumentert ved minst 1 måling av serum HCV RNA >=100 000 IE/ml målt under screening med COBAS® High Pure/COBAS TaqMan® HCV Test v2.0 (COBAS og TaqMan er registrerte varemerker for Roche Molecular Diagnostics-selskapet. ) og minst ett av følgende:

Dokumentert HCV-serologi som viser tilstedeværelsen av anti-HCV-antistoffer minst 6 måneder før screening; eller dokumentert tilstedeværelse av HCV RNA minst 6 måneder før screening; eller dokumenterte bevis på fibrose på leverbiopsi oppnådd innen 3 år (<36 kalendermåneder) før dag 1-besøket; eller FibroSure/FibroTest >0,28 og <=0,58 ved screening (Merk: forsøkspersoner med FibroTest-score <=0,28 kan inkluderes så lenge de oppfyller ett av de andre CHC-kriteriene ovenfor).

Merk: Kohorter er genotypespesifikke.

• Godtar IL28B genotyping.
• Forsøkspersonen er i stand til å forstå og er i stand til å gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet, og vil sannsynligvis fullføre studien som planlagt.
• Pasienter må være behandlingsnaive og ikke ha mottatt tidligere behandling med interferon, immunmodulerende middel eller DAA for HCV.
• Mann eller kvinne i alderen mellom 18 og 60 år, inklusive, på tidspunktet for undertegning av det informerte samtykket.
• En kvinnelig subjekt er kvalifisert til å delta hvis hun er av:

Ikke-fertile potensiale definert som kvinner før menopause med en dokumentert tubal ligering eller hysterektomi [for denne definisjonen refererer "dokumentert" til resultatet av etterforskerens/designedes gjennomgang av forsøkspersonens medisinske historie for studiekvalifisering, som innhentet via et verbalt intervju med forsøkspersonen eller fra forsøkspersonens journaler]; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 MIE/ml og østradiol <40 pg/ml (<147 pmol/L) bekreftende].

Fertilitet med negativ graviditetstest bestemt ved serum hCG-test (ved screening og dag -1) og urin hCG-test på dag 1 og:

Godtar å bruke en av prevensjonsmetodene i en passende periode (som bestemt av produktetiketten eller etterforskeren) før doseringsstart for å minimere risikoen for graviditet tilstrekkelig på det tidspunktet. Kvinnelige forsøkspersoner må godta å bruke prevensjon inntil 28 dager etter siste dose.

OR har kun partnere av samme kjønn, når dette er hennes foretrukne og vanlige livsstil.

• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fertil alder må samtykke i å bruke en av prevensjonsmetodene. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose med studiemedisin til oppfølgingsbesøket (14 dager etter siste dose).
• Kroppsvekt >50 kg (110 lb) for menn og >45 kg (99 lb) kvinner og en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18,5-35 kg/m^2 inkludert vil være tillatt.
• Personens systoliske blodtrykk er innenfor området 90-140 mmHg, og diastolisk blodtrykk er innenfor området 45-90 mmHg. Hjertefrekvensen er innenfor området 50-100 bpm for kvinnelige forsøkspersoner eller 45-100 bpm for mannlige forsøkspersoner.
• Er ellers frisk som bestemt av sykehistorien, fysisk undersøkelse, EKG-funn og kliniske laboratoriemålinger utført ved Screening.
• Aspartattransaminase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase (ALP) <2X øvre normalgrense (ULN).
• Totalt bilirubin <2X ULN (unntatt hos personer med Gilberts syndrom).
• Absolutt antall nøytrofiler >=1000/mm^3.
• Albumin >=3,5 g/dL.
• Blodplateantall >=140 000/mm^3.
• Hemoglobin:

>=11 g/dL for kvinnelige forsøkspersoner >=12 g/dL for mannlige forsøkspersoner Merk: For forsøkspersoner som har hemoglobin ved utgangsverdien under den nedre normalgrensen, bør man være oppmerksom på korrigerbare årsaker til anemi som jern, folat eller B12 mangel.

• All annen hematologi og klinisk kjemi; ingen klinisk signifikante abnormiteter eller laboratorieverdier som utelukker behandling.
• Basert på enkle eller gjennomsnittlige QTc-verdier av triplikat-EKG-er oppnådd over en kort registreringsperiode:

QTcF <450 msek; eller QTcF <480 msek i emner med Bundle Branch Block.

Ekskluderingskriterier:

• Historie om enhver sykdom som, etter utforskerens oppfatning, kan forvirre resultatene av studien eller utgjøre en ekstra risiko ved administrering av studiemedikament(er) til forsøkspersonen.
• Familiehistorie med forlenget QT-syndrom (Torsade de Pointes) eller plutselig hjertedød; førstegrads slektning med hjerteinfarkt ved prematur alder (<=45 år for mannlig slektning; <=55 år for kvinnelig slektning).
• Anamnese eller andre kliniske bevis på hypertensjon, signifikant eller ustabil hjertesykdom (f.eks. forlenget QT-syndrom [torsade de pointes], angina, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, diastolisk dysfunksjon, signifikant arytmi, koronar hjertesykdom og/eller klinisk signifikant EKG abnormiteter).
• Bevis på skrumplever, bestemt av ett av følgende:

FibroSure/FibroTest-score >0,58; eller leverbiopsi med et fibrosestadium som indikerer skrumplever som klassifisert av en lokal patolog (definert som Knodell >3, Metavir >2, Ishak >4 eller Batts og Ludwig >2). Både ufullstendig og overgang til skrumplever (f.eks. Metavir score 3) betraktes som skrumplever; eller historie med ascites, hepatisk encefalopati eller esophagogastric varicer.

• Aktiv ondartet sykdom eller historie med ondartet sykdom innen 5 år før screening, med unntak av vellykket behandlet basalcellekarsinom, plateepitelkreft i huden og karsinom i livmorhalsen in situ.
• Enhver annen årsak til betydelig leversykdom i tillegg til hepatitt C, som kan inkludere, men ikke er begrenset til, malignitet med leverpåvirkning, hepatitt B, medikamentindusert eller alkoholrelatert leversykdom, autoimmun hepatitt, hemokromatose, Wilsons sykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt eller primær biliær cirrhose.
• Estimert kreatininclearance ≤50 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen ved screening.
• En medisinsk tilstand som krever hyppig eller langvarig bruk av systemiske kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler (f.eks. alvorlig astma, alvorlig leddgikt eller autoimmune tilstander, organtransplantasjon eller akutt binyrebarksvikt).
• Historie om vanlig alkoholforbruk innen 1 måned etter studien definert som:

et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 drinker for menn eller >7 drinker for kvinner. Én drink tilsvarer 12 g alkohol: 360 ml øl, 150 ml vin eller 45 ml 80 brennevin.

• Ikke villig til å avstå fra alkohol i 48 timer før start av dosering før innsamling av den endelige farmakokinetiske prøven under hver behandlingsperiode.
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som kontraindikerer deres deltakelse.
• Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzyminduserer) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen med studiemedisin.
• Inntak av rødvin, Sevilla-appelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice, pummelos, satsuma, ugli, mandarin og tangelo, eksotiske sitrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer fra 5 dager før første dose med studiemedisin.
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen resultat innen 3 måneder etter screening.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien. Uvillig til å avstå fra bruk av de ulovlige stoffene og overholde andre protokollangitte restriksjoner mens du deltar i studien.
• Holterovervåking viser ett eller flere av følgende:

Enhver symptomatisk arytmi (unntatt isolerte ekstra systoler). Vedvarende hjertearytmier (som atrieflimmer eller flutter, SVT (>10 påfølgende slag).

Sinustakykardi (eller supraventrikulær takykardi) større enn 150 bpm. Ikke-vedvarende eller vedvarende ventrikkeltakykardi (definert som >3 påfølgende ventrikulære ektopiske slag).

Enhver ledningsavvik (inkludert, men ikke spesifikk for venstre eller høyre komplett grenblokk, AV-blokk [2. grad eller høyere hos et våkent individ], WPW-syndrom, andre pre-eksitasjonssyndromer).

Symptomatisk sinuspause eller sinuspause >3 sekunder - med mindre personen anstrenger seg, kaster opp eller har en annen type hypervagal respons.

300 eller flere supraventrikulære ektopiske slag på 24 timer. 250 eller flere ventrikulære ektopiske slag på 24 timer. Iskemi, diagnostisert av en sekvens av EKG-forandringer som inkluderer flatt eller nedoverskrånende ST-segmentdepresjon >0,1 mV, med en gradvis begynnelse og forskyvning som varer i minimum 1 minutt. Hver episode av iskemi må være atskilt med en minimumsvarighet på minst 1 minutt, hvor ST-segmentet går tilbake til baseline (1x1x1-regel).

• Kan ikke bruke spirometriutstyr på riktig måte.
• Unormale spirometriresultater:

FEV1 mindre enn 80 % av antatt verdi FEV1/FVC mindre enn 70 %

• Anamnese med eller aktiv diagnose av lungesykdom som astma, emfysem, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller interstitiell lungesykdom.
• Historie om eller aktiv diagnose av skjoldbruskkjertelsykdom.
• Enhver tilstand som muligens påvirker legemiddelabsorpsjonen (f.eks. gastrektomi eller annen betydelig kirurgi i mage-tarmkanalen, som gastroenterostomi, tynntarmsreseksjon eller aktiv enterostomi).
• Ammende hunner.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 550 ml innen en 56 dagers periode.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.